患者男性，48岁。于2013年7月（3年前）无明显诱因出现头晕，主要为头部昏沉感，伴有左侧肢体无力，表现为左手精细活动差，左下肢行走拖曳，伴有左侧肢体麻木，无头痛，无恶心、呕吐，无发热，无意识丧失，无二便障碍，无饮水呛咳，上述症状持续存在无缓解，时轻时重，于笔者所在医院住院诊治。行头颅MRI提示“右侧额叶亚急性晚期腔隙性脑梗死；右侧侧脑室旁及额叶异常信号，考虑为陈旧性病变；脑内多发小缺血灶”，按脑梗死治疗，遗有轻微左侧肢体麻木乏力，不影响生活。患者反复查头MRI变化不明显。2015年7月16日（1年前）因上述症状反复，较前有所加重，仍以左侧肢体麻木乏力为主，再次入住医院。完善头颅MRI平扫及增强检查提示“多发陈旧性脑梗死，右额叶局限性软化、萎缩，未见明显强化”。2015年7月29日行腰椎穿刺，脑脊液常规:无色透明，潘迪试验阴性，红细胞计数0/mm ³，白细胞计数1/mm ³。脑脊液生化:糖3.40mmol/L，氯114.0mmol/L↓，脑脊液蛋白0.56g/L，涂片及细胞学未见异常。血代谢性脑病六项未见异常。血及脑脊液OB均阴性，BBB通透性增高，IgG指数增高，脑脊液IgG鞘内合成率增高，血MBP增高，脑脊液MBP正常，血MBP抗体增高，脑脊液MBP抗体正常，血MOG抗体增高，脑脊液MOG正常。血及脑脊液Hu、Yo、Ri抗体检测均阴性。血及脑脊液AQP4-IgG均未见异常。不除外脱髓鞘性疾病，建议激素及丙球治疗，患者及家属拒绝。给予抗血小板聚集、调脂稳定斑块、改善循环等治疗。出院后一直口服瑞舒伐他汀5mg/次、每晚1次口服，硫酸氢氯吡格雷75mg/次、每日1次口服。近1年来患者四肢无力逐渐进展，以左侧为著，行动明显迟缓，步基宽，慌张步态，伴双上肢震颤、紧张时症状明显，伴反应迟钝、记忆力下降，情绪低落，表情淡漠。入院前1个月余出现二便失禁。2016年8月16日于门诊行头颅MRI，结果示多发脑梗死（新旧病变混杂，左侧脑室旁、半卵圆中心较新发病变），脑萎缩。行颈胸椎MRI提示:C ₂~C ₇椎间盘突出，并C ₃~C ₄颈髓受压；T ₇椎体海绵状血管瘤；颈、胸椎骨质增生。为进一步诊治，于2016年8月17日第三次入院诊治。病程中无发热、咽痛、恶心呕吐及饮水呛咳、吞咽困难。自发病以来，精神欠佳，进食可，大、小便失禁，体重无明显变化。

“颈椎病”病史多年；否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史不详。

生于原籍，长期居住北京，从事医疗工作；否认工业毒物接触史，无放射线接触史；否认疫区接触史；否认冶游史；无吸烟、饮酒嗜好。

父亲已故，死于心脑血管疾病（具体不详），母亲患高血压。2姐1弟均体健。无子女。否认家族中遗传病及传染病病史。

血压:130/80mmHg。心肺腹查体未见明显异常。神经系统查体:意识清楚，言语欠流利，应答切题。粗测记忆力、计算力减退，定向力可，右利手，查体合作。伸舌左偏，余脑神经查体未见异常。四肢肌肉无萎缩，左侧肢体肌力4级，右侧肢体肌力5 ^-级。双上肢肌张力稍高，双下肢基本正常。躯体感觉无异常。双侧肱二头肌肌腱、肱三头肌肌腱、膝腱、跟腱反射基本正常，双侧指鼻试验、跟膝胫试验尚稳准。双上肢可见意向性震颤。左侧Chaddock征阳性，右侧Babinski征阴性。脑膜刺激征阴性。

未见明显异常。

抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、CRP、ESR、甲状腺功能八项、肿瘤标志物、免疫球蛋白均正常。

压力100mmH ₂O，常规、生化未见异常，白蛋白、免疫球蛋白G增高。Aβ1-42、Aβ1-40降低，涂片和细胞学未见异常。OB、MBP、AQP4、自身免疫性脑炎抗体、Hu、Yo、Ri抗体、IgG合成率正常。

视诱发、体感诱发、听诱发电位、肛门括约肌肌电图未见特征性改变。MoCA评分23分。

MRI检查 ①第1次（2008-11-28）（图13-1）:右侧脑室旁及中线旁额叶皮质下异常信号；②第2次（2013-12-11）:右额叶亚急性腔隙脑梗；③第3次（2014-12-3）（图13-2）:双侧侧脑室旁多发长T ₂病灶，FLAIR呈高信号；④第4次（2015-8-13）（图 13-3）:双侧侧脑室旁、半卵圆中心、额顶叶皮质下多发点、片状长 T ₁、T ₂信号，DWI稍高信号，胼胝体体部细薄，右额叶脑沟增宽；⑤脑灌注扫描（2016-3-9）:左侧脑室旁MTT和TTP延长，全脑CBF、CBV未见异常；⑥脑血管管壁MRI（2016-6-24）未见明显异常；⑦第7次（2016-8-16）（图13-4）:双侧脑室旁、半卵圆中心、额叶及顶叶皮质下散在点、片状长T ₁、长T ₂、FLAIR高信号，DWI呈高信号；⑧脑增强MRI（2016-8-19）未见异常强化。

①颈胸椎MRI（2016-8-16）:C ₂~C ₇椎间盘突出，并C ₃~C ₄颈髓受压；②胸腰椎增强MRI（2016-8-19）:T ₇、S ₃椎体海绵状血管瘤；L ₃~L ₅棘突周围异常强化影。

多巴胺转运蛋白PET/CT（2015-8-5）、多巴胺D2受体（2015-8-10）未见异常，PET-MRI（2016-3-5）示双额顶颞叶代谢减低。

根据记忆力、计算力减退，反应迟钝，定位在大脑皮质；伸舌偏左，定位于右侧皮质脑干束；根据双侧肢体力弱，左侧重，左侧病理征阳性，定位于双侧皮质脊髓束，右侧受损为明显；行动迟缓，步基宽，慌张步态，双上肢肌张力稍高，双上肢震颤，定位于锥体外系；二便障碍定位于自主神经系统。结合头颅MRI检查综合定位于双侧大脑半球，以侧脑室旁、半卵圆中心白质为著。

中年男性，慢性起病，进行性加重，病程3年，加重1年。既往否认特殊病史。主要表现为头昏、双侧肢体无力，以左侧肢体力弱为主，伴有肢体震颤，认知障碍，累及锥体束、锥体外系以及自主神经系统，结合头颅MRI，考虑广泛白质病变，分析如下:

此患者2013年的表现为起病较急，左侧肢体偏瘫，影像学表现为腔隙性梗死，部分病灶较新，按脑梗死治疗后症状有所好转。但后期的症状呈进行性加重，患者颅脑影像学病灶分布不同于血管分布特点，此为不支持点。另外，NOTCH3基因结果阴性可排除伴有皮质下梗死和皮质下白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。

支持点:①中年男性，亚急性起病；②有两次突发起病过程，而后呈进行性加重病程；③临床表现为肢体无力，锥体外系及情感智能障碍；④头颅MRI显示颅内皮质、皮质下多发病灶，但颅内占位效应不明显。不支持点:①头颅MRI在DWI像上似较新病灶，但增强扫描均未见明显强化；②多次查脑脊液OB阴性，BBB通透性增高，IgG指数增高，IgG鞘内合成率增高，MBP、髓鞘碱性蛋白自身抗体、抗MOG抗体均正常；③体感诱发电位、视觉诱发电位、听诱发电位均未见明显异常。

该病为急性或亚急性起病，主要表现为认知功能障碍、精神行为异常、癫痫发作，同时伴有脑脊液细胞数增多，蛋白可升高，伴有自身免疫性脑炎相关的抗体阳性的患者可考虑自身免疫性脑炎。不支持点:病程过长，早期表现为肢体活动障碍，锥体外系症状，无癫痫发作，血及脑脊液的自身免疫性抗体为阴性。

与tau蛋白的异常磷酸化和基因缺陷相关的疾病统称为tau蛋白病，包括皮质基底节变性、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、Pick病等20多种有痴呆症状的神经系统疾病。此患者临床表现为进行性智力减退为支持点；不支持点为:早期有肢体无力症状，后期方才出现智力减退，情感障碍；颅内新增多发病灶，而上述疾病多有脑萎缩及脑室扩大，该例患者多次DWI示脑室旁白质持续高信号；脑脊液tau蛋白的水平下降亦为不支持点。

可发生于任何年龄，多在中年起病，男性稍多于女性，可呈急性或亚急性起病，亦可呈缓慢进展的智力衰退，以及局灶性神经损害的病程，在疾病的早期症状可自行缓解。可表现为血管受损区域相应的神经系统受损症状及体征。可表现为偏瘫、下肢轻截瘫、四肢瘫；偏身感觉障碍、偏盲、抽搐等局灶性脑部损害症状；也可表现为精神症状、人格变化、不同程度意识障碍甚至昏迷等。脑血管造影有一定的诊断价值，有血管多灶性损害的表现，血管粗细不均，可呈节段性狭窄或扩张，血管阻塞及血管排空延迟等似“腊肠”样改变。患者的临床症状及颅内病灶有部分符合。不支持点:免疫相关的检查指标正常；头MRA及脑血管管壁MRI检查未见明显异常。

患者后期表现肢体震颤，行动迟缓，慌张步态，考虑存在帕金森综合征，颅内皮质及皮质下多发病灶、脑部多巴胺转运蛋白显像及脑部多巴胺D ₂受体显像均未见明显异常，不符合帕金森病。患者虽有认知功能障碍及锥体外系表现，但亦不符合进行性核上性麻痹、多系统萎缩P型等帕金森综合征特点。

给予免疫球蛋白0.4g/（kg•d）（合20g/d）静脉滴注治疗5天。效果欠佳，给予盐酸美金刚片、安理申改善认知等治疗。患者精神状态、情绪较前有所好转。肢体力量改善不明显。

对患者进行基因筛查，CSF1R基因18号外显子发现杂合突变:c2342C>A，p（Ala781Glu）（图13-5）。对可疑候选突变的位点设计PCR引物进行扩增及进行Sanger测序验证，并对患者家系成员（母亲、两个姐姐、一个弟弟）相应位点进行检测。发现仅患者本人出现此位点的突变。

本例患者中年男性，隐匿起病，确诊历时3年余，最终依靠基因确诊。在整个诊断的过程可分为3个阶段。第一阶段:病程早期临床表现较轻，相对稳定。于2013年亚急性起病，表现为头昏及左侧肢体活动不灵，因当时头DWI稍高信号病变，考虑亚急性梗死，按缺血性脑血管病处理，予抗血小板聚集、降脂、稳定斑块及改善细胞代谢等治疗后，症状相对稳定。第二阶段:2015年患者再次出现左肢力弱，并伴有异常姿势步态，智力稍减退，颅内病灶较前增多，且多分布在白质区域。对副肿瘤综合征及免疫介导相关性疾病进行排查，均不支持。另一方面还对tau蛋白相关性疾病及共核蛋白相关疾病进行鉴别。第三阶段:2016年，症状进行性加重，以运动迟缓、认知障碍及情感障碍症状为主，基因筛查，发现CSF1R基因18号外显子基因突变，结合患者临床、影像学表现确诊为遗传性弥漫性脑白质病变伴轴索球样变（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS），但其2个姐姐及1个弟弟、母亲检查此位点均未发现突变。纵观诊疗过程，因患者临床及影像表现无特异性，也无相关家族史，故不常规进行基因检测，加之针对HDLS的认识不够，导致诊疗过程曲折。

HDLS是一种罕见的常染色体显性遗传脑白质病，1984年Axelsson等首次报道。需病理和/或基因确诊。多于40岁左右（18~70岁）起病，一般从起病至死亡的病程约2~30年。

HDLS的临床表现是以进行性多部位的脑白质受损为主，首发也是最主要的表现可以运动和感觉障碍:可以表现为肢体无力、步态不稳、偏瘫、感觉异常；患者大多会经历额叶受损的症状及体征，表现为高级皮质功能的下降，包括社会适应能力及判断能力的下降，抑郁状态，认知功能下降及个性人格的改变。另外一些症状如运动性失语、失写、失算、失用，视空间障碍，原始反射（抓握反射、吸吮反射）亢进，视野缺损、失用性弱视等也比较常见，甚至会出现癫痫症状。锥体外系的症状比较常见，往往患者会在早期被误诊为帕金森叠加综合征或肌张力障碍:如双手震颤、肌强直、运动迟缓、姿态步态异常、但对左旋多巴效果欠佳，亦可有肌张力障碍、阵挛样发作，表情减少等症状；部分患者可累及至小脑和脑干症状:真性延髓麻痹、眩晕、共济失调等症状。极其少见的是垂直凝视障碍及周围神经受损。故目前此类患者会经常在早期被误诊为帕金森病或帕金森叠加综合征，神经系统变性疾病（帕金森病，皮质基底节变性，多系统萎缩），原发性进展型多发性硬化等疾病。

在基因诊断方法学提出之前，病理学是确诊此病的金标准，主要来源于尸检。典型病理学特征为轴索球样改变，免疫组化染色可见淀粉样蛋白、神经毡丝及泛素阳性，亦可见异形星形胶质细胞，部分含脂质沉积、髓磷脂沉积的吞噬细胞。

HDLS典型头颅MRI表现:双侧额叶或额顶叶白质T ₂、FLAIR高信号，T ₁加权相低信号。早期白质受损可不对称，随病程病灶可逐渐趋于对称，脑萎缩明显。主要累及额顶叶白质深部、侧脑室区域，表现为斑片状损害，但颅脑增强扫描未见明显强化，一般多无脑干及小脑的萎缩。该患者最早头颅MRI为2008年，可见少许皮质下改变，但DWI未见高信号。起病后，多次MRI可见双侧额顶叶皮质下及侧脑室旁病灶逐渐增多，并出现显著脑萎缩，头MRA未见异常。

2012年Rademakers等对HDLS家系进行全外显子测序，将致病基因锁定于5q32，并确定集落刺激因子1受体（colony stimulating factor 1receptor，CSFIR）基因为HDLS的致病基因。主要的突变位点位于12~22号外显子，而18~19号外显子是最常见的突变区域，目前已有近50个突变位点，在15、16号外显子发现了与疾病无关的突变。此例患者的突变是位于18号外显子上，与之前日本学者已报道的突变位点类似。责任基因的发现可为下一步的遗传咨询提供依据。目前HDLS无特殊治疗方法，仅以对症支持治疗为主，如抗癫痫、抗痴呆改善智力、抗精神症状、营养支持、加强护理等治疗。

总之，HDLS的临床及影像改变缺乏特异性，诊断比较困难。CSFIR基因突变的检出可确诊，治疗无特殊，以对症支持治疗为主。

该患者人丙种球蛋白治疗无效，临床仍呈进行性加重，拟行神经干细胞移植治疗。

遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变

该病例诊断过程曲折，但临床感悟颇多:①隐袭起病、进行性波动性加重，在关注变性病等常见病的同时，还不能忽视遗传病；②DWI脑室周边持续性高信号为该病例的影像学特点，而且信号越来越高，特别是随病程发展，出现显著脑萎缩，更应考虑到此类疾病。③随着环境污染等不良暴露因素的增加，人群中基因突变的机会必然增多，虽无家族史，也不能轻易排除遗传相关病。尽早进行相关基因筛查，无疑是必要的，对于以脑白质病变为主，合并显著脑萎缩的患者，若患者认知障碍伴突出的锥体外系症候进行性加重时，应注意对HDLS相关基因进行筛查。

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