患者男性，87岁，湖南人。患者于2016年2月15日（4个月前）无明显诱因出现行为异常伴记忆力下降，表现为出门后怕家里被偷，自己把家中柜子全锁上，但找不到钥匙，家属未予在意，未行诊治。2016年5月1日（1个半月前）出现小便失禁，不伴大便失禁或肢体力弱。2016年5月16日于当地医院住院治疗，查头颅SWI示右侧额叶、双侧枕叶及颞叶蛛网膜下腔出血（陈旧性），给予对症治疗（具体不详）。2016年5月17日（1个月前）出现午后低热，体温波动在37~38.1℃，无盗汗及消瘦、咯血等，静脉滴注“左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦”治疗，症状无好转。2016年6月9日（半个月前）行腰椎穿刺术检查，初300mmH ₂O，色淡黄，白细胞数167×10 ⁶/L↑，糖1.10mmol/L↓，氯化物104mmol/L↓，蛋白3.0g/L↑，送首都医科大学附属北京地坛医院及北京协和医院查“新型隐球菌抗原阳性”，后予以“大扶康”抗真菌治疗，体温逐渐好转。2016年6月20日（6天前）患者出现头痛、呃逆、恶心、呕吐，复查头颅CT示右侧枕叶脑出血，脑室少量积血。给予脱水降颅内压等治疗，症状未加重。于2016年6月26日入院。

“胃溃疡”病史30年，家属诉已治愈；“高血压”病史20余年，收缩压最高180mmHg，平素血压波动在120~130/70~80mmHg，近2年未服降压药治疗；“前列腺增生”病史15年；“糖尿病”病史8年，未应用药物治疗，亦未监测血糖；“冠心病”病史多年（具体不详）。否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；双眼白内障术后7年，否认外伤及输血史；预防接种史随当地。

生于原籍，久居北京。无毒品接触史，无烟酒史。24岁结婚，配偶于20年前因“心梗”去世，育有1子2女，1子因“白血病”2年前去世。

父母已逝，原因不详。否认家族遗传病及传染病病史。

体温:36.5℃，脉搏:74次/min，呼吸:19次/min，血压:158/94mmHg。内科查体:双肺呼吸音粗，心脏听诊无特殊，腹软。神经系统检查:意识清楚，反应迟钝，查体部分合作，远近记忆力减退，计算力下降（100-7=?）。粗测嗅觉正常，双眼视力粗测正常，左颞侧同向性偏盲，双侧眼底未窥入。双侧眼球同轴居中，各方向活动到位，余脑神经检查未见阳性体征。四肢肌张力稍高，四肢运动、感觉、共济检查不合作，双侧肱二头肌肌腱、肱三头肌肌腱、膝腱及踝反射（++），双侧Hoffmann（-），双侧Babinski及Chaddock征（+）。 颈抵抗，颏胸4横指，双侧Kernig征（+），Brudzinski征（-）。

1.血尿便常规和生化　血红蛋白114g/L，红细胞计数3.54×10 ¹²/L，白细胞计数7.01×10 ⁹/L，中性粒细胞比例0.795↑，淋巴细胞比例0.116，嗜酸性粒细胞比例0.007，C反应蛋白<0.316mg/dl，白细胞介素-6 6.4pg/ml，丙氨酸氨基转移酶49.8U/L↑，天冬氨酸氨基转移酶31.5U/L，空腹血糖7.09mmol/L。甲状腺功能七项、肿瘤标志物、阿尔茨海默相关神经丝蛋白（AD7c-NTP）阴性。

2.感染指标　梅毒特异抗体测定（+），梅毒快速血清反应素试验（-），乙型肝炎病毒核心抗体（+），血结核三项（-），血结核感染T细胞检测（-），肥达外斐反应:“O”伤寒杆菌1∶80，冷凝集试验（-），布鲁氏菌凝集试验（-），血曲霉菌半乳甘露聚糖检测（-），血真菌D-葡聚糖检测（-），血柯萨奇病毒抗体IgM（-），血巨细胞病毒抗体检测:CMV-IgG（+）、CMV-IgM（-）。

3.脑脊液检查（表7-1）。

4.心电图、血管超声、肺CT　心电图正常；超声示颈动脉粥样硬化，双下肢静脉未见异常；肺 CT（2016-6-30）（图 7-1）示双肺散在慢性炎症，双侧胸膜增厚。

5.头颅CT　①头颅CT（2016-5-11）:多发脑梗死，右侧额叶脑沟异常信号，蛛网膜下腔出血不除外，脑白质变性，脑萎缩；②头颅 CT（2016-6-20）示右侧枕叶团块样高密度影（图7-2A）；③头颅CT（2016-7-7）示右侧额叶及枕叶可见团块状高密度影，CT值约为71HU、63HU，边界模糊，邻近侧脑室受压移位，中线结构大致居中（图7-2B）。

6.头颅磁共振　①SWI（2016-5-17）:右侧额叶、双侧枕叶及颞叶蛛网膜下腔出血（陈旧性）；②颅脑 MR 平扫+增强（2016-7-1）（图 7-3）:双侧额、顶、枕及颞叶大片状稍长T ₁、稍长T ₂信号，右侧额、枕叶见片样混杂等、稍短及短T ₁稍长及稍短T ₂信号，其中右侧枕叶病变DWI呈高信号，增强扫描右枕叶病变呈环形强化，右侧侧脑室后角明显受压，左侧颞叶似见多发点线样强化；双侧额、顶叶白质、侧脑室旁白质及双侧基底节区可见散发点片状等/稍长T ₁稍长及长T ₂信号。印象:右侧枕叶急性脑出血，右侧额叶超急性出血可能；脑内多发异常信号伴左额颞叶点线样强化，脑积水，不除外脑内感染性病变（如真菌感染）可能；脑内多发缺血灶及软化灶。

根据患者反应迟钝、计算力下降、远近记忆力减退定位于广泛大脑皮质及皮质下白质；双眼左侧同向性偏盲，结合其瞳孔直接、间接对光反射灵敏，定位于右侧外侧膝状体至枕叶皮质的视觉传导通路；右侧Babinski征阳性定位于左侧皮质脊髓束；头痛、恶心、呕吐，结合颈强直、克尼格征（简称克氏征）阳性，定位于脑膜。结合影像学，综合定位于广泛大脑皮质及皮质下联系纤维、右侧枕叶及脑膜。

①老年男性，隐袭起病，慢性进展，居住环境卫生较差；②临床表现有低热（体温波动在37~38.1℃），伴头痛、高级皮质功能异常，查体脑膜刺激征阳性；③颅脑MRI增强显示左侧颞叶似见多发点线样强化；④脑脊液压力升高（最高大于320mmH ₂O），糖降低（最低1.1mmol/L）、氯化物降低（最低104mmol/L）、蛋白升高（最高3 547.9mg/L），结合新型隐球菌荚膜抗原阳性，考虑本病可能性大。

通常亚急性起病，慢性病程，可有结核低热、盗汗等结核中毒症状、脑膜刺激症状和颅内压增高、脑实质损害、脑神经损害，脑脊液检查白细胞计数升高往往不如化脓性脑膜炎明显，血常规大多正常，部分可有红细胞沉降率（简称血沉）增高，脑脊液静置后可有薄膜形成，淋巴细胞显著增多，蛋白增高，糖及氯化物下降。支持点:①老年男性，隐袭起病，慢性进展，居住环境卫生较差；②脑脊液化验示低糖、低氯、高蛋白改变。不支持点:无结核接触史，肺部CT未见结核病灶，血结核三项（-），血结核感染T细胞检测（-），新型隐球菌荚膜抗原阳性。

患者老年男性，虽存在发热、头痛及精神行为异常症状，但入院前病程已达4个月，病毒性脑炎多呈自限性趋势，而该患者症状未见明显缓解。脑脊液有低糖、低氯、高蛋白改变，不支持病毒性脑炎。

患者2016年2月出现行为异常、记忆力下降，2个月后出现小便失禁。5月11日头颅CT未见颅内急性出血病灶。2016年5月17日出现发热。2016年6月20日出现头痛、恶心呕吐，当日头颅CT提示右侧枕叶脑出血。7月7日复查头颅CT示右侧额叶新发脑出血，右侧枕叶血肿较前有所吸收。综合临床症状及影像资料，患者脑出血诊断明确。患者起病初期表现为行为异常、认知功能轻度减退，伴自主神经功能受损，头颅磁共振可见广泛皮质下白质病变，且SWI可见微出血，近期有脑叶出血史，考虑同时存在脑淀粉样血管病等脑小血管病。

入院后诊断考虑新型隐球菌脑膜炎，予以静脉联合伏立康唑（0.2g/d）和氟康唑（0.2g/d）抗真菌、头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g/次，每8小时一次）抗感染、营养支持、降颅内压及对症治疗。患者入院后多次腰穿示低糖、低氯、高蛋白、高细胞数改变，新型隐球菌荚膜抗原阳性，经降颅内压治疗后颅内压逐渐降低。7月15日患者病情好转，停用氟康唑及头孢哌酮钠舒巴坦钠。定期复查腰穿，患者6月29日外送脑脊液新型隐球菌荚膜抗原>1∶1 024，7月4日为1∶512，7月 25日为 1∶2，8月2日复查变为1∶1，8月16日、8月30日复查均阴性，9月2日停用静脉伏立康唑，改为伏立康唑片（200mg/次，胃管注入，每12小时1次）治疗。9月13日复查腰穿，外院查新型隐球菌荚膜抗原结果仍为阴性，多次腰穿脑脊液压力均正常，9月27日停伏立康唑，改为氟康唑胶囊（300mg/d，胃管注入）。

该患者2016年2月出现行为异常、记忆力下降，2个月后出现小便失禁。首发起病症状是新型隐球菌（cryptococcus neoformans）感染所致还是脑小血管病引起，无法明确。2016年5月17日发热，考虑为颅内感染所致，而6月20日头痛、恶心、呕吐，虽颅内感染亦可导致该症状，但当日头颅CT证实为脑出血。本病例提示我们，不能因新发症状用目前诊断疾病可以解释，而漏诊新伴发疾病。

“脑淀粉样血管病”的概念最早于1909年由Oppenheim提出，经过数十年对该病病因和病理学的研究，Okazaki等于1979年正式明确脑淀粉样血管病是多发性脑微出血的重要原因之一，同时也是最易忽视的病因。脑淀粉样血管病的病因是β-淀粉样蛋白（Aβ）生成增多或清除障碍，导致淀粉样物质在小血管中膜和外膜沉积，引起血管病变；同时血管壁通透性发生变化，在大脑皮质、皮质下、软脑膜等部位均可见淀粉样物质沉积。轻度脑淀粉样血管病患者可无任何临床症状，重度患者可表现为单次或反复发作的脑叶出血、快速进展性痴呆、短暂性神经功能障碍等。血脑屏障是脑毛细血管阻止某些物质由血液进入脑组织的结构，是血-脑、血-脑脊液和脑脊液-脑三种屏障的总称。血脑屏障的基本结构包括毛细血管内皮细胞之间的紧密连接、毛细血管基膜及基膜外的由星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜，能限制血和脑之间物质的自由交换，起到保护脑的功能。脑淀粉样血管病患者可能由于血脑屏障的破坏，使隐球菌这种机会感染菌感染中枢神经系统成为可能。

1896年在一位病理学家报道的腰部肿瘤病例中，首次发现隐球菌为一种病原体。回顾历史，大部分隐球菌感染的患者是在热带和亚热带地区，但目前认为它是一种全球性的真菌性致病原。新型隐球菌性脑膜炎的致病菌是新型隐球菌。新型隐球菌是隐球菌中的一个主要致病菌。2002年Kwon-Chung等将新型隐球菌重新分为两种:新生隐球菌和格特隐球菌；新生隐球菌者又分为3个变种:新生变种、格鲁比变种，以及这两个变种的杂合体。新型隐球菌是一种土壤真菌，主要存在于鸽子及其他禽类粪便中或被禽类粪便污染的土壤中。该菌属于条件致病菌，平时可存在于人体体表、口腔和粪便中，当机体免疫力降低时，可通过呼吸道侵入肺组织形成“胶冻”样结节状病灶，甚至可经血行播散进入中枢神经系统，少数病例亦可由鼻腔黏膜直接扩散至颅内，引起隐球菌性脑膜炎和/或脑炎。因此，鸽子及其他禽类饲养者、与土壤接触较多的农民发生新型隐球菌感染的概率明显高于一般人群。近年来，新型隐球菌性脑膜炎和/或脑炎发病率呈上升趋势，其原因可能与糖皮质激素和免疫抑制剂的大量应用、器官移植术的广泛开展、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）发病率的升高及广谱抗生素的广泛应用有关。隐球菌性脑膜炎和/或脑炎发病隐匿，早期诊断困难，极易误诊，若不及时治疗，病残率和病死率极高。

新型隐球菌的中枢神经系统真菌感染，以脑膜炎性病变为主，以大脑底部和小脑背侧部脑膜受累最明显。慢性期以肉芽肿性病变为主，脑膜和脑实质内可见较多结节，脑膜增厚，蛛网膜粘连，脑回变平。镜下以化脓性病变和炎性肉芽肿病变为主。化脓性病变为早期病变，在颅底软脑膜病变较明显，表现为大量炎性渗出物聚集于蛛网膜下腔，其内含有单核细胞、淋巴细胞和新型隐球菌等，隐球菌可沿血管周围间隙或破坏血脑屏障而侵入脑实质，常在基底节、丘脑和小脑等处形成多发的小囊肿或脓肿。新型隐球菌性脑膜炎和/或脑炎发病隐匿，病程缓慢，主要呈现颅内高压症状（头痛、恶心、呕吐、意识障碍）、脑膜刺激征（颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性），以及颅内高压所引起的脑神经损害表现（视神经、动眼神经、展神经、面神经和前庭蜗神经受累），其中以视神经损害最为常见，其次是前庭蜗神经；若累及脑实质则可出现癫痫发作、偏瘫、精神障碍、共济失调等。隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎的临床表现相似，而且，新型隐球菌性脑膜炎和/或脑炎的影像学亦可见类似结核的肺部病灶，二者均好发于慢性消耗性、免疫力低下或营养不良的患者，甚至有些患者两种疾病共存，极易混淆。

本例患者仅仅从临床表现方面难以鉴别其感染类型，需要实验室检查提供证据。但隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎脑脊液常规项目检查结果类似，均可呈现明显的“三高一低”（脑脊液压力高、蛋白高、细胞数高、糖低）。脑脊液病原学检测是鉴别诊断的最有效方法。脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任一个阳性都可以确诊隐球菌中枢神经系统感染。传统意义上，脑脊液细胞涂片墨汁染色发现新型隐球菌为明确诊断方法，但其敏感度仅为30%~50%，疾病早期易误诊，需反复多次墨汁染色。近年来，通过乳胶凝集试验检测新型隐球菌荚膜多糖抗原，是一项简便、快捷、敏感性较高的方法。隐球菌荚膜多糖是重要的致病物质，具有抑制吞噬、诱导动物免疫无反应性、降低机体抵抗力的作用。乳胶凝集试验是以高效价抗隐球菌多糖抗体检测患者脑脊液或血清标本中的循环隐球菌荚膜多糖抗原，当滴度高于1∶8时有诊断价值。根据国内多位作者报道，新型隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验的阳性率均为91%以上，最高94.1%。此外，新型隐球菌性脑膜炎和/或脑炎患者病情严重程度与病原菌抗原滴度相关，因此乳胶凝集试验还具有评价病情严重程度、判断预后的价值。

由于新型隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验的阳性率与颅内新型隐球菌数量呈正相关，且不受脑脊液标本量多少影响，也不受病变部位影响，是新型隐球菌性脑膜炎早期诊断非常好的方法。本例患者多次检测新型隐球菌荚膜多糖抗原阳性支持新型隐球菌性脑膜炎诊断，而多次墨汁染色均未发现新型隐球菌。但对于一些类风湿患者由于类风湿因子影响或者早期颅内隐球菌数量极少的患者有可能出现假阳性或假阴性，应引起特别注意。随着分子生物学技术的发展，PCR作为基因诊断技术被成熟的应用于临床疾病的诊断，具有快速而又敏感的特点。根据新型隐球菌保守序列，应用PCR技术，可快速、特异性的检出新型隐球菌，尤其在发病早期其阳性检出率明显优于直接涂片墨汁染色和真菌培养。

中枢神经系统隐球菌感染的治疗以抗真菌治疗为主，在治疗过程中辅以降颅内压、纠正电解质紊乱等对症治疗，以及注意营养支持、病因治疗等。目前抗真菌药物包括大环多烯类、三唑类及其衍生物、核苷类。

包括两性霉素B及其新型制剂，它们是具有杀菌性质的药物，主要作用机制是与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而干扰细胞代谢、增加细胞膜通透性。两性霉素B是目前药效最强的抗真菌药物，但它不易通过血脑屏障，并且有严重的肝肾毒性等不良反应。

该类药物以氟康唑、伊曲康唑为代表，通过抑制麦角固醇的合成，使真菌细胞膜失去完整性和活性，达到抑制真菌的效果。氟康唑极易透过血-脑屏障，在脑脊液中浓度较高，但由于氟康唑属于抑菌药，其杀菌作用弱于两性霉素B，因此适用于两性霉B诱导后的序贯治疗。近年来新一代三唑类抗真菌药物伏立康唑，于2001年进入临床，已经有动物实验证实其对于中枢神经系统隐球菌感染的有效性。伏立康唑可以很好地透过血脑屏障，进入中枢神经系统的病灶部位。伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成，干扰细胞膜的形成和真菌的生长。目前，有关伏立康唑对于新生隐球菌作用的基础研究、药敏试验、动物实验以及隐球菌病的临床应用报道，都提示伏立康唑对于隐球菌病的治疗可能是一个有价值的选择。Perfect等进行了一项开放、多中心临床研究，以评估伏立康唑治疗难治和罕见的侵袭性真菌感染方面的疗效和安全性。该研究显示，尽管用伏立康唑对于标准方案治疗失败的难治性隐球菌病的治愈率仍相对较低（39%），但大多数隐球菌性脑膜炎患者（56%）在使用伏立康唑治疗后，虽未痊愈但病情得到有效控制，处于稳定状态。

以5-氟胞嘧啶为代表，可干扰真菌DNA的合成，抑制细胞分裂。单独使用时活性低且易产生耐药，临床多与两性霉素B联合应用，两性霉素B使细胞膜通透性增加，氟胞嘧啶更易进入菌体，协同发挥杀菌作用，二者联合应用效果明显优于两性霉素B联合氟康唑。

联合药物治疗既能减少单药治疗毒副作用，也能延缓耐药性的产生，是目前真菌病治疗的一个方向，这其中不仅包括抗真菌药物的联合应用，也包括非抗真菌药物与抗真菌药物的联合。目前国内外最为认可的联合治疗方案是:两性霉素B联合5-氟胞嘧啶。表7-2为2010年中国«隐球菌感染诊治专家共识»与美国感染病学会对HIV阴性患者中枢神经系统隐球菌感染治疗的一致与区别。

对于中枢神经系统隐球菌感染患者，目前推荐分期治疗的原则:即诱导期，巩固期及维持期治疗。诱导期的治疗目的是快速清除CSF中的隐球菌。诱导期治疗诱导期经典治疗方案为两性霉素B[0.7~1.0mg/（kg•d）]联合氟胞嘧啶[100mg/（kg•d）]治疗。 多项随机对照实验证明，该方案可有效提高真菌清除率，为诱导期最佳治疗方案。

颅内压增高是决定中枢神经系统隐球菌感染预后的重要因素之一。美国感染病学会（infectious diseases society of America，IDSA）发布的«2010 IDSA隐球菌病处理临床实践指南»提示，腰穿间断引流脑脊液是目前最为有效、快速的降颅内压方法，而药物降颅内压的长期效果不明确。Rolfes等证明隐球菌性脑膜炎患者至少腰穿1次可将生存率提高69%，且生存率的改善与脑脊液初压无关。另有实验证明脑脊液初压正常的隐球菌性脑膜炎患者进行腰穿引流可改善生存率。

患者出院时（2016-9-29）无头痛、恶心、呕吐等，家人搀扶下可站立及行走。神经系统查体:意识清楚，反应迟钝，可简单对答，有主动言语，查体部分合作，高级皮质功能下降，计算力减退，记忆力减退，人物定向力可，认识女儿。四肢可见自主活动，双侧病理征阴性，颈部稍抵抗，双侧克氏征可疑阳性。

隐球菌性脑膜脑炎

本病例主要临床表现为快速进展的认知障碍。亮点之一:复杂颅内感染的同时合并脑出血，两个看似不相关的疾病互相促进，干扰了“一元论”的诊断思路。淀粉样变性所致的脑出血导致血脑屏障破坏合并机会性感染。有时候复杂疾病不一定能用一元论解释。亮点之二:隐球菌性脑膜炎与结核性脑膜炎的临床表现相似，脑脊液常规项目检查结果类似，二者均好发于慢性消耗性、免疫力低下或营养不良的患者，甚至有些患者两种疾病共存，极易混淆，值得注意的是，传统墨汁染色阳性率受多种因素影响，多次检测阴性时，不能排除该病，应进一步行新型隐球菌荚膜多糖抗原乳胶凝集试验确认，该检查也可作为评估疗效和调整用药的依据。本例在诊疗过程中正是基于此思路，最终明确诊断，获得良好疗效。

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