肿瘤的发生是诸多外界环境因素与体内基因相互作用的结果。依据携带突变基因的细胞是否来自胚系细胞,肿瘤一般可分为两类:①遗传性肿瘤,导致肿瘤发生的基因突变始于胚细胞,仅占所有肿瘤的1%～2%;②非家族性肿瘤,更为常见,引起肿瘤发生的基因突变来源于体细胞。各种环境因素直接或间接作用于体细胞的遗传物质,引起染色体或DNA的改变,在这个基础上,一个体细胞才能去分化并无限增殖而形成肿瘤细胞,又经过促进和进展等过程,才能形成各种恶性肿瘤。95%以上的肿瘤属于非家族性肿瘤。无论是遗传性肿瘤还是非家族性肿瘤,导致细胞癌变的内在物质基础是完全相同的,只是始发基因突变的细胞来源不同而已。而在同样的环境因素作用下,某些个体受遗传因素的影响有可能更易罹患肿瘤。人们将这一现象称为肿瘤的遗传易感性。

视网膜母细胞瘤(retinoblstoma,RB)是儿童的一种眼内的恶性肿瘤,发生率约1/21 000～1/10 000,多在4岁以前发病。其临床表现在早期为眼底灰白色肿块,多无自觉症状,肿瘤长入玻璃体,使瞳孔呈黄色光反射时,称为 “猫眼”。肿瘤常向眼外生长,通过视神经进入眼眶,并可沿视神经向颅内蔓延,进入血液循环向全身转移。

RB可分遗传型和非遗传型两类。遗传型为双侧发病,约占全部病例的20%～25%,多在一岁半以前发病,可见有家族史。遗传方式符合常染色体显性遗传。非遗传型多为(90%)单侧发病,两岁以后才发病,约占全部病例的75%～80%。10%的单侧发病病例为遗传型的,其双亲之一可能为携带者或其本人为新生的突变所致。

一部分视网膜母细胞瘤患者有13号染色体长臂缺失(del)(13q14)。这种患者常常伴发有其他畸形。此外,在13q14处与视网膜母细胞瘤基因( RB)紧密连锁的酯酶D基因( ESD),由于缺失,该基因产物酯酶D也降低。

关于视网膜母细胞瘤的发生机制,Knudson提出了二次突变学说。他认为视网膜母细胞瘤发生需经两次以上的突变(多数恶性肿瘤需要3～7次突变)。遗传性病例中,第一次突变发生于生殖细胞,结果每一个视网膜母细胞均带有一个突变,成为突变的杂合子。在这个基础上发生的第二次突变是体细胞突变(somatic mutation)。两次突变相加,即可完成始动程序,从而完成良性细胞变成恶性细胞的转化过程。恶性细胞在一定条件下,形成增殖优势,从而形成恶性细胞克隆而构成恶性肿瘤。

在非遗传型病例中,两次突变都是体细胞突变,而且必须在同一视网膜母细胞中先后发生才能完成始动过程。这种机会很少,需要经过漫长过程的积累。因此,非遗传型视网膜母细胞瘤多为单发,且发病较晚。

近年来分子水平的研究表明,视网膜母细胞瘤基因( RB)是一种抑癌基因,正常人为显性基因的纯合子(RBRB),经生殖细胞突变后,形成杂合子(RBrb),由于突变基因(rb)是隐性的,杂合子(RBrb)仍具有抑癌功能,所以是携带者。一旦再发生一次遗传事件,导致杂合性丢失,形成纯合子(rbrb)或半合子(rb),才失去抑癌的功能而导致恶性转化。

关于 RB基因抑癌作用的机制,主要是它去磷酸化后,与细胞转录因子(E2F)结合而抑制细胞周期由G ₁期向S期的进展,从而抑制细胞的增殖。

Wilms瘤或肾母细胞瘤是一种婴幼儿恶性胚胎肿瘤,发病率约为1/10 000,3/4的肿瘤发生在4岁前,90%在20岁内发生。可分为遗传型和非遗传型,遗传型者多为双侧发病且发病早,符合常染色体显性遗传,约占38%;非遗传型者常为单侧且发病年龄晚,约占62%。患者腹部有无症状的肿块,肿块光滑、质坚硬。该肿瘤常伴发一些先天畸形,如无虹膜、半侧肥大等。

Wilms瘤如伴有无虹膜、泌尿生殖道畸形、智力低下,则称为WAGR综合征,该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失,del(11)(p13)。

近年来发现,Wilms瘤基因( WT)是一种抑癌基因,其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质,可与早期生长反应基因( EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有 WT的纯合缺失,其正常组织中则为杂合子,其发生机制可能与视网膜母细胞瘤者相同。

神经母细胞瘤(neuroblastoma,NB)是一种儿童中常见的恶性胚胎肿瘤,起源于神经嵴,发病率约为1/10 000。有的病例除神经母细胞瘤外,还可能有神经纤维肉瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等。

神经母细胞瘤也有遗传型和非遗传型之分,遗传型者约占20%,常为多发,且发病早,符合常染色体隐性遗传,致病基因定位于1p36.2～p36.1。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育,第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。非遗传型者常为单发,且发病晚。

一些单基因遗传的疾病和综合征中,有不同程度的恶性肿瘤倾向,称为癌前病变,其遗传方式大部分为常染色体显性遗传。

家族性结肠息肉综合征(familial polyposis coli,FPC)呈常染色体显性遗传,其特征为病变局限于结肠和直肠,息肉为腺瘤性,数目可多可少,十几岁时即可能开始恶变为腺癌,40岁前多恶变为癌。临床上常表现为肠梗阻或血性腹泻,常被误诊为肠炎。X线检查可在无症状时检出息肉的存在。近年来本病的基因 APC已定位于5q21～q22,是一种抑癌基因,在 APC基因有杂合性缺失的基础上,又经癌基因 K-ras2、抑癌基因 DCC、 p53的改变才形成结肠腺癌。

神经纤维瘤(neurofibromatosis,NF)属常染色体显性遗传。患者的皮肤有牛奶咖啡斑和纤维瘤样皮肤瘤,如有6个以上直径超过1.5cm的牛奶咖啡斑即可诊断为该病。腋窝生雀斑也是有用的诊断线索。在儿童期中皮肤即可出现神经纤维瘤,主要分布于躯干。成年患者的虹膜上可出现Lisch小结节。3%～15%可恶变为纤维肉瘤、鳞癌和神经纤维肉瘤。近年来研究证明, NF基因定位于11q11.2,它是一种抑癌基因,其产物有特异地抑制 ras癌基因的作用。

基底细胞痣综合征(basal cell nevus syndrome,BCNS)为常染色体显性遗传,40%为新生的突变,这种突变受父亲的影响。患者面部、手臂和躯干有多数基底细胞痣,青春期增多,青年期即可发生恶变,40岁时90%恶变为基底细胞癌并有颌骨囊肿。近年来,已将 BCNS基因定位于9q22.3～q31。

一些恶性肿瘤的发生有一定的遗传易感性,在此基础上接受了外界环境因素的作用,即可导致肿瘤的发生。这种遗传性既包括染色体水平的改变,也有基因水平的改变。

染色体脆性部位也称脆点,是指染色体上的某一点在一定条件下,易于发生变化而形成裂隙或断裂。脆性部位分两类:一类为罕见型,另一类为普通型。

本型又称遗传性脆性部位,其特点为表达率高,呈孟德尔式遗传。包括以下几类:①叶酸敏感的脆性部位:如2q11、2q13、6p23、7p11、8q22、9p21、9q32、10q23、11q13、12q13、16p12、20p11、22q13、Xq27等;②5-溴脱氧尿苷(BrdU)敏感的脆性部位:在培养基中加入BrdU后即可表达,如10q25;③远霉素敏感脆性部位:在培养基中加入远霉素或Hoechst33258后即可表达,如16q22和17p12。

本型脆性部位存在于一般人中,并非遗传特征,其表达率低,一般只有1%～2%。已识别的普通型脆性部位有71个,最常见的为3p14、4q31、6q26、11p13、16q23等。

Yunis(1983)提出,一些恶性肿瘤染色体畸变的断裂点与罕见型脆性部位一致,这些脆性部位的表达可能为染色体重排提供了条件,所以可以认为是肿瘤染色体重排的纵容部位。例如,恶性淋巴瘤的染色体有t(12;14)(q13;q32)易位,患者外周血培养的淋巴细胞染色体的脆性部位12q13也有13%的表达率。

Yunis(1983)提出,一些普通型脆性部位也可作为恶性肿瘤的纵容部位。例如,Wilms瘤的染色体可有11号染色体的缺失,del(11)(p13p14),这与普通型脆性部位11p13的表达有关。Whang-Peng(1983)在小细胞肺癌的细胞系中,看到有3号染色体的缺失,del(3)(p14p23),这与普通型脆性部位del 3p14的表达有关。总之,一些普通型脆性部位的表达可能为肿瘤的染色体重排提供了条件。

然而,普通型脆性部位的表达率低,仅为1%～2%,是否能作为恶性肿瘤发生的纵容部位是可疑的,而普通型脆性部位表达率的增高却可以作为染色体稳定性降低的标志,在此基础上可能发生各种染色体重排而导致肿瘤发生。

一些疾病或综合征由于其DNA修复缺陷而致染色体不稳定,易于发生断裂或重排,称为染色体不稳定综合征,在此基础上易患白血病或其他恶性肿瘤。

Bioom综合征是一种常染色体隐性遗传病,多见于东欧犹太人的后裔中。患者身材短小,一岁时,面部暴露于日光的部位出现红斑皮疹,面部红斑呈蝴蝶状,这些红斑是毛细血管扩张所致。患者有免疫功能缺陷,常伴发白血病和其他恶性肿瘤。

BS患者的外周血淋巴细胞培养中,姐妹染色体交换(SCE)率高于正常人10倍,这主要是由于DNA修复酶系统有缺陷,即DNA聚合酶β和DNA连接酶Ⅰ活性降低。此外,外周血中的超氧化物含量增高而过氧化物的清除率降低。4%～27%的培养细胞中可以看到染色体断裂和重排,以及染色单体交换,四倍体更为常见。近年来已将致病基因定位于15q26.1。

Fanconi贫血是一种常染色体隐性遗传的儿童骨髓疾病,患者有全血细胞减少,所以又称为先天性全血细胞减少症。患者常伴发侏儒、小眼球、心/肾畸形、拇指骨和桡骨发育不良,皮肤有牛奶咖啡斑或色素沉着等。患者中白血病的发病率比一般人高20倍,一些FA患者在黏膜与皮肤交界处(口唇、肛门和阴唇)可发生鳞状上皮癌。FA患者的SCE率不高,但是染色体自发断裂率增高。近年来的研究将FA分为4个互补群,致病基因定位于15q26.1。

毛细血管扩张性共济失调是一种常染色体隐性遗传病,常在儿童期发病。1岁左右学习走路时,即可出现共济失调,4～6岁时,眼、面部、颈部尤其是眼结膜可出现毛细血管扩张。免疫功能有缺陷,淋巴细胞减少。一些患者常伴发白血病,特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。AT患者染色体自发断裂率增高,多为染色体型。14q12为断裂热点,所以,所形成的淋巴细胞白血病常有14q ⁺的易位,T细胞白血病常有t(14;14)(q12;q34)。此外7号染色体臂间倒位也常见。AT细胞的SCE率正常,用MMC处理后,反应也正常。近年来研究,将 AT基因分为A、C、D、E 4个互补群,致病基因定位于11q22～q23。

恶性肿瘤的发生是一个多步过程。首先是始动,这是遗传物质改变所引起的,一般要经过2次以上的突变才能形成恶性细胞。恶性细胞形成后要经过促进,即形成增殖优势,才能形成克隆,即形成肿瘤。这一过程涉及免疫过程。

CD4 ⁺的T淋巴细胞亚群能合成白细胞介素2、3、4、5、6(IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6),干扰素γ(IFN-γ),淋巴毒素(LT),肿瘤坏死因子α(TNF-α)并辅助B淋巴细胞合成抗体;CD8 ⁺亚群包括细胞毒性淋巴细胞(CTL),可释放穿孔素或溶细胞素、淋巴毒素(LT),因而可杀伤肿瘤细胞。

自然杀伤细胞(NK)可产生IFN-γ,因此,可能来源于T淋巴细胞,它因释放NK细胞毒因子(NKCF)、TNF-α和TNF-β,从而杀伤肿瘤细胞。

总之,T淋巴细胞能完成有机体的免疫监视功能,识别 “非己的”恶性肿瘤细胞并予以杀灭。

患者淋巴细胞减少,B淋巴细胞数目不减少,但不能分化为浆细胞,故有免疫球蛋白缺乏,其中有15%是腺苷脱氨酶(ADA)缺乏所致。胸腺上皮发育不良,T淋巴细胞缺乏,缺少迟发型皮肤过敏反应,对植物血凝素(PHA)反应不良,易受病毒和真菌感染,常见早年夭亡,幸存的患者易患淋巴系统肿瘤和白血病。本病致病基因定位于Xq13～q23.1,呈X连锁隐性遗传。

患者胸腺小且缺少淋巴细胞,T淋巴细胞和B淋巴细胞均缺乏,无浆细胞,不能形成抗体,完全丧失体液免疫防御功能。患者的腺苷脱氨酶(ADA)缺乏,易患淋巴系统肿瘤和白血病。致病基因定位于20q12～q13.11,呈常染色体显性遗传。

患者有全身湿疹、血小板减少、易感染,常有血性腹泻,IgM水平降低而IgG和IgA水平升高,易患淋巴网状系统肿瘤。本病的致病基因携带者可检出有血小板减少,致病基因定位于Xq11～q12,呈X连锁隐性遗传。

患者的头发和眼部色素减少、畏光、眼球震颤、嗜酸性粒细胞变大、中性粒细胞减少、缺乏自然杀伤细胞(NK),易感染且易患恶性淋巴瘤。致病基因可能定位于1q,呈常染色体隐性遗传。

患者1gA缺乏、IgE水平降低、缺乏迟发型皮肤超敏反应,易患T淋巴细胞白血病和乳腺癌。

获得性免疫缺陷综合征或称艾滋病,患者由于免疫功能缺陷,感染人类免疫缺陷病毒(HIV)后,不仅导致生殖系统疾病,也易患恶性肿瘤,尤其是Kaposi肉瘤。

实验动物的饲养条件,特别是每笼中饲养动物的只数过多可诱发应激反应(stress),减少T淋巴细胞依赖性抗体的生成,降低T淋巴细胞的转化率。这主要是通过影响辅助T淋巴细胞(Th),抑制IL-2的生成而实现的。

心理性应激反应(如亲人去世、考试压力、婚姻不和等情感性应激刺激)常导致CD4 ⁺细胞及NK细胞百分率和活性的降低,从而降低免疫力,使体内潜伏的病毒激活,并可增高恶性肿瘤的发生率与转移率。

肿瘤发生多由外界环境中的某些因子诱发,这些环境因子的代谢则受机体遗传基础的控制。所以,某些基因可通过对环境中致癌因子的代谢控制而决定了对肿瘤的遗传易感性。

芳烃羟化酶又称细胞色素P450家族,是肝细胞微粒体中的混合功能氧化酶之一,它能将从环境中摄入的潜在致癌剂(多环芳烃)氧化激活为活性致癌剂。

可诱导性芳烃羟化酶(AHHI)定位于2q23～qter。 HI基因多态性决定了诱导活性的差异,决定了患肺癌的风险。肺癌的发生受到吸烟的重要影响。

异喹呱-4-羟化酶又称细胞色素P450家族2,它可将异喹呱转为羟化异喹呱,后者是一种致癌剂。异喹呱是一种β阻断剂,群体中对异喹呱的反应差异较大,这与DH的多态性有关。基因型AA者代谢潜能高,aa者代谢潜能低,Aa者有中等代谢潜能,而基因型AA者对肺癌有遗传易感性。

大多数肿瘤都有染色体异常。同一肿瘤的各细胞中,染色体常有相同的特点,这表明它们来源于同一种突变细胞,经过分裂而形成克隆。然而,由于内外环境因素的影响,克隆起源的癌细胞,其核型可以有不同的变化而形成多样性的改变,所以,同一肿瘤各个细胞的核型常常不完全相同。不仅如此,不同核型的细胞生存和增殖能力不同,有的则形成增殖优势。这样,在肿瘤细胞中,其染色体存在着克隆演化。

在一个肿瘤的细胞群体中,占主导地位的克隆就构成其干系,干系的染色体数目称为众数。除了干系以外,有时还存在一些非主导的克隆,称为旁系。

有的肿瘤细胞群体中,可以有2或3个干系,甚至存在不明确的干系。在肿瘤细胞生存过程中,由于内外环境条件的改变,干系转变为旁系,旁系也能成为干系。

肿瘤细胞大多为非整倍体:有的是超二倍体,即比46多一条或几条染色体;有的是亚二倍体,即比46少一条或几条染色体;或是亚四倍体,即比92少一条或几条染色体。凡是三倍体以上者称为多倍体。

实体瘤的染色体数目多在二倍体左右,或在三、四倍体之间,胸、腹腔积液中转移的癌细胞染色体数目较大,可见到六倍体、八倍体等染色体数目的癌细胞。然而,染色体数目变化较小的癌细胞并不意味着恶性程度低。例如,胃癌的染色体简单变化类型只是一或两条染色体数目增加,如46,XX(XY),+8或46,XX(XY),+8,+9,但其恶性程度却相当高。

结构异常是指由于染色体的断裂、重接后,形成结构改变的染色体,这个过程称为染色体重排。结构异常的染色体称为标记染色体。有的标记染色体是特异的,即存在于某一肿瘤细胞的大部分细胞,可以作为该种肿瘤染色体的特征。特异标记染色体的存在支持肿瘤是由单个突变细胞克隆起源的理论。另一些标记染色体是非特异的,即只见于某一肿瘤的少数细胞。这种结构异常的染色体可能在肿瘤生存过程中起着一部分作用。

肿瘤中染色体的变化是复杂多样的。上述特异性染色体异常中,易位常可使细胞癌基因经不同机制而被激活。例如,在CML易位至22q11处,该处有断点簇区基因( bcr1), c-abl经易位后与 bcr1相连成 bcr1/abl融合基因,表达出210kD的融合蛋白,其具有强烈的酪氨酸激酶活性,从而导致慢性粒细胞性白血病(CML)的发生。染色体缺失,如肺癌中的del(3)(p14p23)、视网膜母细胞瘤中的del(13)(p14)、Wilms瘤中的del(11)(p13p14)等则可导致相应位置上的抑癌基因 RARA、 PTPG、 RB、 WT1丢失而失去抑癌功能,从而发生相应肿瘤。

除此之外,一些染色体异常虽非特异性的,但也非随机的,它们在肿瘤发生发展过程中也有一定作用。

一般来说,原发性的染色体改变是致癌因子直接作用的结果,可能是非随机的,甚至是特异性的染色体改变。继发性改变则往往是癌变过程中,细胞分裂过程紊乱的产物,可能是随机的、多样的。不过,由于克隆的演化,有些染色体异常的细胞如果具有增殖优势,可使一些继发的染色体异常变成非随机的。因此,继发性染色体改变的意义在于扩大原发染色体改变的效应,使细胞转变为高度恶性的癌细胞。

染色体发生稳定的结构重排尚不清楚。染色体重排可能是随机的,而绝大部分的重排并不具有生长优势,故被选择性地消除。此外,肿瘤中频繁发生的各种异常可能反映了内在的遗传不稳定性。有些研究者推测染色体的脆性部位可能介导重排。在B和T细胞肿瘤中,涉及免疫球蛋白(Ig)和T细胞受体基因的易位,与V-D-J段重组时的七聚体和九聚体序列有关,且在易位点的伴聚基因中发现同源序列。在某些重排中还涉及重复序列如Alu和LINE成分。

现已鉴定出若干个染色体易位断裂点部位的基因。与染色体易位有关的转化基因可分为几个功能类别,其中包括酪氨酸或丝氨酸蛋白激酶、细胞表面受体及生长因子等。然而,与易位有关的最多一类基因的功能是编码转录调节因子。转录因子是启动基因转录的蛋白质,可识别并结合于基因高控元件部位的靶序列或结合于调节复合体的其他蛋白,它们常以组织特异性的方式起作用。通过此种方式,转录因子在细胞分化、发育以及在维持已分化细胞的功能上发挥关键作用。由急性白血病和实体瘤中克隆的所有重排基因均为转录因子基因,其中许多基因是在对肿瘤细胞染色体易位进行分子特征分析时被首次发现的。

染色体易位使基因功能发生改变,然后在恶性转化中起决定性作用的机制如下:第一种是基因表达失控,这一机制是以淋巴系肿瘤易位为特征,涉及B淋巴细胞肿瘤的 Ig基因和T淋巴细胞肿瘤中的T淋巴细胞受体基因,它们的重排导致易位中伴随基因的不适当表达(在异常表达该基因的组织中过度表达或异常表达),但其表达的蛋白结构无改变。第二种机制是新融合蛋白的表达,来自于正常的不同染色体的两个基因编码序列剪接。这些融合蛋白具有肿瘤特异性,在非恶变细胞中不存在该融合基因。因此,检测融合基因或蛋白,对于诊断、鉴别残存肿瘤或肿瘤复发,以及开发肿瘤特异性治疗都十分重要。嵌合蛋白如Bcr/abl蛋白或PML/RARA蛋白,分别由CML的(9;22)易位或AML-M3的(15;17)易位所产生。目前所克隆的髓性白血病中所有的易位都导致嵌合蛋白的出现。

CML各型有各自不同的异常:

在所有恶性疾病中第一个恒定的染色体异常是在CML中确定的。费城(Ph)染色体包含22号染色体的部分区带,后来确定为9号染色体与22号染色体之间的易位。约92%的Ph阳性CML患者有标准的9;22易位;其他则涉及3条或更多条染色体的复合易位,其中两条为9号和22号染色体。标准或复合易位的遗传后果是9号染色体上 abl原癌基因移至22号染色体的 bcr基因处。

当CML患者进入急变期时,大都呈现进一步异常,在细胞中出现47～50条染色体。通常获得的是第二个Ph、等臂染色体17q[I(17)(10)],或+8,以单一或组合的方式出现。染色体丢失极少发生,如有丢失则以-7常见(3%的患者)。具有多细胞系列病变患者的总生存率显著高于淋巴细胞系列限制性疾病患者。

某些拟诊为CML患者的骨髓细胞无Ph染色体,表现为正常的核型。这些患者的存活时间较Ph阳性患者明显缩短。一份有关50例Ph阴性患者组织学龄前报告指出,他们多数无CML,但存在某种类型的骨髓增生异常综合征(MDS),最常见的是慢性粒-单核细胞白血病或难治性贫血伴原始细胞增多型(RAEB)。但在某些缺少Ph染色(在全部CML患者中高达1%)却有CML典型临床表现的患者中发现通常是由复杂的细胞遗传学重排引起的 abl插入到 bcr基因中的证据,这表明 bcr与 abl的剪接对CML的发生是必需的。

最初确定 abl基因与从小鼠B前体细胞白血病分离的 abl病毒癌基因同源。在22号染色体上,大部分断裂点丛集区位于称为 bcr的一个5.8kb的小区域内。相比之下,发生在9号染色体上断裂区超过200kb,通常是外显子Ⅱ上游序列, abl编码序列易位到22号染色体,并与 bcr基因发生框内融合。一个8.5kb的mRNA在所有CML患者中均有发现,这是由于 bcr外显子拼接到 abl外显子Ⅱ上,产生嵌合mRNA并被翻译成嵌合蛋白(p210 ^bcr/abl)。在正常情况下,Abl蛋白为核蛋白,其功能为转录因子,由视网膜母细胞瘤蛋白RB1调节。Bcr/Abl蛋白位于细胞膜的胞质面并具有新的功能,通过Ras信号转导途径,将生长调节信号由细胞表面受体传递到细胞核中。通过标准的Southern杂交分析和mRNA的聚合酶链反应(PCR)分析(逆转录或RT-PCR)检测 bcr1/abl融合基因,用于诊断和检查残留病变。荧光原位杂交法(FISH)则用于检测细胞有丝分裂中期和分裂间期的Ph染色体。

在大多数AML亚型中,最多见的染色体数目异常是8号染色体的获取和7号染色体的丢失:

1973年首次发现8号与21号染色体的易位——t(8;21)(q22;q22)。它发生在12%的成人AML患者中。通常限于诊断为AML-M2的患者(急性粒细胞白血病分化型),但少数患者被划分为AML-M4。在75%的患者中,t(8;21)预示着对化疗有良好的反应;而伴有t(8;21)的儿童患者预后较差。t(8;21)涉及21号染色体的 aml1基因和8号染色体的 eto基因。 aml1编码列易位8q,产生嵌合基因和Mrna。 aml1基因产物为核心结合因子(-a8;21易位),它与另一核心结合因子结合成复合体生成转录因子。该转录因子调节髓细胞生长、分化或功能所必需的大部分基因的表达,如编码IL-3、GM-CSF、MPO和CSF1受体的基因表达。T(8;21)细胞产生的Aml1/Eto融合蛋白能够结合到这些基因的调控区,但不能激活其表达;它也是残余的正常CBFA/B转录因子的主要抑制因子。

15号和17号染色体结构重排是急性早幼粒细胞白血病(APL)独有的改变,据文献报道,大约80%的APL患者有t(15;17)畸变,但许多专业机构发现100%APL患者有此畸变。17号染色体上受影响基因为 PML。融合基因形成于重排的15号染色体上,它由 PML基因的5区和 RARA基因的大部分编码序列组成,包括它的DNA结合和维A酸反应元件。PML蛋白结合其他蛋白,形成功能尚不清楚的新核区。在全反式维A酸反应基因转录,促使APL细胞分化。由于融合基因的形成,利用PCR或FISH可进行诊断和监测。

Berger等首次观察到急性单核细胞白血病(M5)与11q23易位或缺失较少发生紧密相关,这在75%的儿童AML-M5中可以见到,而成人患者仅有30%(约占总AML-M5),以t(9;11)(p22;q23)最为普遍;11q23上的 MLL基因涉及20多个重复发生的易位。此外, MLL含有转录激活和抑制区域。所有易位产生的融合蛋白均缺少 MLL激活区,但仍保留DNA结合和抑制区,因而它们可改变各种下游靶基因的表达。

临床上与细胞遗传学相关的另一疾病是伴有异常嗜酸性粒细胞的粒-单核细胞(M4)白血病。Arthur和 Bloomfield描述了5例16号染色体缺失[del(16)(q22)]的AML-M2或M4患者,他们均伴有骨髓嗜酸性粒细胞增多(8%～45%),其中27例有16号染色体的倒位——inv(16)(p13q22),6例有t(16;16)(p13;q22)。嗜酸性粒细胞的形态特征十分特异,因此,病理学家通过骨髓检查准确地判断出那些患者有inv(16)或t(16;16)。16q22上的断裂点涉及 CBFB基因,它编码的蛋白与 SML1基因产物结合形成转录因子。 CBFB与16p上的肌球蛋白重链基因融合形成嵌合基因。

MDS或AML是用细胞毒药物治疗恶性和非恶性疾病的后期并发症。在t-MDS/t-AML患者的骨髓细胞中发现有特征性的染色体异常,并与先前用特定类型细胞毒性药物(如:烷化剂或拓扑异构酶抑制剂)的治疗有关。此外,这些患者由于职业原因,经常暴露于潜在的环境致癌物中,如化学品、溶剂或杀虫剂。

在40%～70%的MDS患者的骨髓细胞中可检测出克隆性染色体异常,在该病的进展期,其发生率极高,RAEB和转化型RAEB,其典型特征为伴有5号和7号染色体异常的复杂核型。常染色体改变,+8,-5/del(5q),-7/del(7q)和del(20q)与原发性AML中所见到的相似,但在原发性AML中重复出现的t(8;21)或t(15;17)却很少见。

t(8;14)异常是Burkitt瘤所特有的,但也见于弥漫性大细胞淋巴瘤中。另外两个相关易位则涉及8q24上的一个断裂。其中一个易位与2号染色体有关,其短臂上有一断裂,即 [t(2;8)(p12;q24)];另外一个易位涉及22号染色体,在22q11区带有一断裂。这三种易位也见于B细胞ALL患者。以上的癌基因编码一个转录因子。 Ig基因(重链基因和轻链基因)分别定位于14q32,2p12和22q11的断裂点上。这些易位导致MYC和一种基因连接,致使对MYC表达异常调节。

14q32是淋巴系统肿瘤中最常发生的改变,其中,t(14;18)(q32;q21)最常见于淋巴瘤,t(14;18)常见于滤泡型淋巴瘤(占80%),而t(8;14)在无裂细胞性淋巴瘤中较普遍。

由小B淋巴细胞单克隆恶性增生所形成的慢性淋巴细胞白血病是最常见的白血病,占全部病例的30%。其中1/3有正常的核型,1/3的标本是非分裂期细胞,1/3有克隆异常。这包括+12,t(14q32)和del(13q),在异常核型中,其发生率分别为30%,20%和20%。

已克隆出CLL中的两个易位,一个是t(11;14)(q13;132),它涉及 IGH(14q32)和 CC-ND1(cyclin D1,11q13)基因,在30%到50%的套细胞淋巴瘤中也发现了t(11;14)。第二个易位是t(14;19)(q32;q13),它涉及 IGH和 BCL3基因。BCL3是IKB家族的一个成员,它是NFKB家族蛋白的抑制因子,它反过来又作为转录因子激活造血细胞中的许多基因,尤其是B细胞中 IGK基因。BCL3是IKB家族的一个成员,它是NF-κB家族蛋白的抑制因子,它反过来又作为转录因子激活造血细胞中的许多基因,尤其是B细胞中 IGK基因。

免疫表型与细胞遗传学变化相关,从而认识到重复发生的异常与ALL特异的免疫学亚型有关:

Ph阳性的ALL t(9;22)是ALL中最常见的重排,大约占成人ALL的30%,而在儿童中只占10%。在细胞遗传学水平上,断裂点与CML是一致的;然而,在约50%Ph阳性ALL患者中(常为儿童),22号染色体上的 BCR基因断裂点更靠近近端。后者有异常大小的嵌合 bcr/abl mRNA(7.0～7.4kb)和蛋白(p185Bcr/abl)。

与t(4;11)相关的急性白血病占总ALL的2%～6%,儿童ALL中发生率2%。易位与高白细胞计数(一项儿科学研究中,平均为156.5×10 ⁹)及与形态学上的L1和L2型ALL有关。AML中的t(11q23)易位11q23上的 MLL基因有关;4q21(AF4)上的基因也已克隆,它在疾病发展过程中起一定的作用。

在25%有B前体表型的患者(胞质Ig ⁺CALLA ⁺)中有t(1;19)(q21;p13)。位于19号染色体上的是 E2A基因,其功能是产生转录因子;1号染色体上的基因称为 PBX1,是一个同源基因。异位产生的嵌合基因则包含源自E2A的5'区和源自PBX1的3'区。E2A的DNA结合部分被 PBX1基因的DNA结合部分替代。

绝大多数ALL患者的白血病细胞是以获得多个染色体为特征,少数病例结构异常。染色体数目通常在51～65之间,并以55条染色体最为多见,半数以上病例获得的染色体为4,6,10,14,17,18,20,21和X。超二倍体(50或更多)与好的风险特征密切相关,其中包括3～7岁,白细胞数少于10×10 ⁹/L的L1型白血病和早期B前体表型。

绝大多数ALL患者的白血病细胞是以获得多个染色体为特征,少数病例结构异常。染色体数目通常在51～65之间,并以55条染色体最为多见,百分之九十以上病例获得的染色体为4,6,10,14,17,18,20,21和X。超二倍体(50或更多)与好的风险特征密切相关,其中包括3～7岁,白细胞数少于10×10 ⁹/L的L1型白血病和早期B前体表型。

近年已证实t(12;21)(p12;q22)在儿童B系ALL中占有较高的比例(大约25%)所发生的易位使21q22的 AML1基因与12p12的 TEL基因(ETS家族的转录因子)融合。t(12;21)是容易辨别的细胞遗传学异常,用RT-PCR或FISH都能很好地检测出来。

在实体瘤中,染色体异常十分复杂。在进行原发肿瘤分析时,发现研究最多的是晚期肿瘤的检测。在肿瘤发生发展的过程中,有些染色体异常可能是获得性的。鉴别原发性与继发性畸变之间的基本病理学改变,实体瘤要比白血病难得多。无论是良性肿瘤还是恶性肿瘤,现已发现的异常核型数量在不断增加,但目前只对少数异常核型的特点进行了分子水平的研究。

75%以上的异常干系(stemlines)有3p21,8q12和12q13～15的异常。已明确的三种细胞遗传学亚群分别为:含有t(3;8)(p21;q12)的肿瘤、含有3p21或8q12的各种易位的肿瘤。3p21断裂点与小细胞肺癌和肾癌中的断裂点接近,12q13～15断裂点与子宫平滑肌瘤和良性及恶性脂肪瘤的断裂点有重叠。

多数平滑肌瘤存在核型异常。已明确的三种主要细胞遗传学亚群有:①12q13～15的相互易位,其中包括t(3;12)(q27～28;q13～15);②在正常核型以外,存在一个或多个额外环形染色体;③其他畸变。发现12q13～15异常和环形染色体是唯一异常改变,它可能代表了早期的变化。在大约20%组织学上呈良性的子宫平滑肌瘤中可检测到克隆异常,包括t(12;14)(q14～15;q23～24),del(7)(q21q31),+12,以及6q的重排。当出现多个畸变时,平滑肌瘤就出现有丝分裂增多的细胞类型或非典型性肌瘤。

脑膜瘤是唯一经过大量研究的良性神经源性肿瘤。大部分病例的特征为22号单体型或del(22q),这表明肿瘤抑癌基因的缺失为主要的遗传学改变。通过对等位基因缺失的研究,将其范围缩小到22q12～qrer,并确定了一个候选基因 MN1。

头颈部鳞状细胞癌(SCC)反复出现的特征是细胞遗传学上非相关克隆的出现,SCC的核型通常是从超二倍体到近四倍体,并伴有大量结构异常。这些重排的热点区域为1号、3号、8号、14号、15号染色体的着丝粒区,1p22以及5q13和1q25的一个较小区域。11q13也存在基因扩增的细胞遗传学标志,如CCND1基因的扩增或过度表达,但是否为关键基因尚不清楚。

几乎所有小细胞肺癌(SCLC)和在多数非小细胞肺癌(NSCLC)都有del(3p)和复合核型。2号、5号、8号、13号、17号染色体重排也常见于NSCLC。1p、3p、5q、6q、8p、11p、13q和17p上遗传物质的丢失也较常见。Y染色体的丢失和+7是最常见的染色体数目改变。3p的两个区域(3p14,3p21)似乎具有抑癌基因,并且也观察到RB1(13q14)T R53(17p13)突变。近年来在呼吸道肿瘤和肺癌中均发现3p14上的 FHIT基因的改变。恶性间皮瘤的核型十分复杂,4号和22号染色体的单体型,5号、7号和20号染色体的多体型,以及结构改变引起3p(3p21)和9p(9p21～22)上某些遗传物质的丢失,这些异常也很常见。

乳腺癌的某些核型异常并非随机发生,如结构重排引起的1q[der(1;16)(q10;p10),i(1)(q10)]、del(1q)、伴有3p14丢失的del(3p),del(6q),以及与8p或8q有关的重排或hsr。最常见的染色体数目改变是7号、8号、18号和20号染色体的三体型。在50%以上的病例中可观察到细胞遗传学上的非相关克隆,从而提出某些乳腺癌可能具有多克隆起源。

子宫内膜癌的特征是有典型的二倍体细胞克隆,最常见的变化是通过不均衡易位或形成等臂染色体从1q上获得某些遗传物质(约占病例的3/4),以及10号染色体三体型的产生。其次是染色体的三体性及其他染色体数目的异常,如+2,+7,+12和-22。在子宫内膜息肉中可鉴别出两个细胞遗传学亚群,即有6p特别是6p21重排的肿瘤和有12q13～15重排的肿瘤。

大部分卵巢肿瘤有复杂的核型,最常见的有X染色体、22号、17号、13号、14号和18号染色体的丢失。染色体的获得较少见,倘若发生,　+22染色体最普遍。大约50%的病例出现重排的19号染色体,系不明遗传物质易位到19p13上所致。

大部分文献报道前列腺癌有正常的核型。在报道的有异常克隆的那部分肿瘤中,-Y和+7最为多见。

在肾细胞癌中,3p11～21的结构重排导致3Pr丢失是最恒定的改变。其他常见的畸变为I(5)(p10)、del(6q)和+5、+7、-8、-9、+10、-Y。

对于血液肿瘤,细胞遗传学分析有助于对患者作出诊断。在外周血、骨髓、淋巴结细胞中核型的发现有利于明确肿瘤的恶性发生过程、肿瘤的类型以及为预后提供有价值的信息。虽然目前由于在细胞遗传学分析技术上的困难和实体瘤染色体异常对预后的重要性认识不足,使得该技术迄今还未能成为常规诊断方法,但这种情况一直改善,并且正不断成为肿瘤其他诊断方法有益的补充。一些异常改变的出现必须小心解释,因为如前所述,少数染色体数目变化(尤其是-X或-Y和+7)也可出现在非肿瘤细胞中;此外,作为唯一异常改变的交互易位也见于短期的黏膜和皮肤细胞培养中。然而,假若出现复杂的克隆畸变,则易发生肿瘤。倘若核型正常,则所获得有价值的信息则很少。例如,对不明原因的渗出进行细胞遗传学分析可能十分有用。在某种情况下,当传统的细胞学或其他诊断方法检测肿瘤失败时,用细胞遗传学方法则很容易诊断。

在某些病例中,细胞遗传学分析有利于不同类型肿瘤之间的鉴别诊断。细胞遗传学的方法对评估儿童小圆细胞癌特别有用。由于Ewing肉瘤、转移的神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和NHL均有显著的核型特征,染色体分析能有助于区分对患者有无明显治疗效果的预测和判断。利用细针穿刺物进行细胞遗传学诊断,可避免开放性活组织检查。