第二章　药品不良反应与安全管理

第一节　药物警戒

一、药物警戒概述

药物警戒的概念首先由法国科学家在1974年提出，它的词根源于希腊文“pharmakon”和拉丁文“vigilare”，意即“药物”和“保持清醒或警报，以警醒”。WHO对药物警戒的定义：药物警戒是发现、评价、理解和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动。它不仅与药物治疗学、临床药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，还与社会学相关。药物警戒不仅包括药物的不良反应，还涉及与药物相关的其他问题：①不合格药品；②用药错误；③药物疗效缺乏；④在科学数据缺乏的情况下扩大适应证用药；⑤急、慢性中毒病例报告；⑥药品相关病死率评价；⑦药物滥用与误用；⑧与化学药品、其他药品以及食品合并使用时不良的相互作用。药物警戒是一个涵盖药品整个生命周期的全方位的药品安全监管体系，除关注狭义上的药品不良反应外，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效、假劣药等其他与药品有关的安全问题，并通过借助风险管理的理念和方法以实现最佳风险效益比来指导和监督临床合理用药，保障患者的用药安全。药物警戒工作的目的：提高医疗质量及与药品应用相关的安全性；提高公众的健康及与药品应用相关的安全性；有利于对药品的疗效和安全性的评估，鼓励药品安全、有效、经济的使用；促进对药物警戒的认识理解、教育和临床培训以及与公众的有效交流。

药物警戒工作不是一个机构、一个部门所能完成的，也不是一蹴而就的权宜之计。它首先需要政府立法，从制度上加以保障，同时需要政府、企业、医疗机构、药品上市许可持有人等多方坚持不懈的通力合作，更需要全社会持之以恒的严密监督。政府部门应严格立法、执法，加强监管，要使药品研发和生产部门有法可循。法律、法规和指导文件的制定包括上市前的监管及上市后的视察、稽查。政府立法、执法部门要对制药企业及相关人员进行定期培训，使他们及时了解、熟悉新的法律法规内容并付诸行动。随着科技和社会的进步以及人们对生活质量要求的不断提高，全球对药品安全问题越来越关注，药品生产企业作为“药品安全第一责任人”，开展药物警戒工作责无旁贷，药品生产企业应当进一步加强对药物警戒的认识和理解，设置专门的机构和人员负责药物警戒工作，构建全面的质量管理体系并加强企业内部的培训宣传工作，建立一个高效的警戒体系，为药物警戒工作的开展提供必要的保障。

目前，我国80%以上的药品不良反应报告大多数由医疗机构上报，医疗机构是药物不良反应监测系统报告的主体，其报告质量的优劣、报告的意愿直接决定了药品不良反应报告的数量和质量，直接关系到监测机构能否及时发现药品安全性问题并进行科学地分析评价。医疗机构应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立或者指定机构并配备专（兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和监测工作；制定药品不良反应报告和监测工作程序，并符合法规要求；开展有关药品不良反应报告和监测的宣传、教育和培训工作，提高医护药人员对药品不良反应的重视程度和认知水平，指导临床合理用药。此外，医疗机构还应积极开展药品不良反应主动监测方法的研究。

2019年颁发的《中华人民共和国药品管理法》（简称《药品管理法》）规定：国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。同时，规定药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。药品上市许可持有人要建立药物警戒体系，确保药物警戒体系的良性运作，从个例不良事件收集、评估、报告到定期汇总的安全性文件；从严重不良反应到安全性信号，再到确证的风险；上市前的安全性监测和评估活动履责内容，包括个例可疑非预期严重不良反应报告、研发期间安全性更新报告等；上市后的持续安全性监测内容包括对个例安全性报告的收集汇总、定期安全性更新报告、药品上市后风险管理计划，重点监测和上市后安全性研究等。

二、我国药品不良反应报告与监测制度

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法下出现与用药目的无关的或意外的有害反应。ADR主要包括副作用、毒性作用、后遗效应、变态反应、继发反应、特异质反应、药物依赖性、致癌、致突变、致畸作用等。ADR类型主要分为A型、B型、C型三类。

1.A型ADR

又称剂量相关的不良反应，由药物本身的药理作用增强或延伸所致，常与剂量或合并用药有关。其特点是容易预测，停药或减量后症状减轻或消失，发生率较高而死亡率较低。包括副作用、毒性作用、后遗效应和停药反应。

（1）副作用：

是药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的作用，可能给患者带来不适或痛苦，一般较轻微。是由于药品作用选择性低，作用较广泛而引起，且多数是可以恢复的功能性变化。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，由于抑制腺体分泌而引起口干等副作用；用于全身麻醉前给药时，阿托品减少呼吸道分泌，可防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生，此时，用于解除胃肠痉挛而导致抑制腺体分泌的不良反应在该药用于麻醉前给药时就成为治疗作用。

（2）毒性作用：

是指在药物剂量过大或用药时间过长、药物在体内积蓄过多时，机体发生的毒性反应，一般比较严重。如长期使用链霉素有明显耳毒性，可致耳鸣、眩晕、耳聋。

（3）后遗效应：

是指停药后血浆中药物浓度降至阈浓度以下时仍残存的生物效应。例如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨有嗜睡的“宿醉现象”。

（4）停药反应：

是指突然停药后，原有疾病出现加剧现象，又称“反跳反应”。例如长期服用质子泵抑制剂，突然停药后，可能引起胃酸反跳性分泌增多。应用此类药品时，如需停药，应逐步降低剂量，以免发生停药反应。

2.B型ADR

又称剂量不相关的不良反应，是一种与正常药理作用无关，与患者的特异体质有关的异常反应。其特点是常规药理学筛选难以发现，通常很难预测，发生率低、死亡率高。临床表现包括药物变态反应和特异质反应等。最典型的如青霉素引起的过敏性休克。

（1）变态反应：

是一类免疫反应。反应性质与药物原有效应无关，用药理性拮抗药解救无效。反应的严重程度差异较大，与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状，也可能有多种症状同时出现。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，也可能是其代谢物，亦可能是制剂中的杂质。

（2）特异质反应：

少数特异体质患者对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有的药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例，药理性拮抗药可能有效。现已知这是一类先天遗传异常所致的反应，例如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏。

3.C型ADR

该类不良反应与药物本身药理作用无关，多发生在长期用药后，潜伏期较长，药物和ADR之间没有明确的时间关系。此类不良反应特点是发生率低、用药史复杂、难以试验重现，其发生机制不明，有待进一步研究和探讨。例如孕妇服用己烯雌酚，与其生育的子代女婴至青春期后罹患阴道腺癌相关。

（1）致癌作用：

指某些致癌毒性物质，可导致体细胞突变，产生肿瘤的作用。

（2）致突变作用：

指机体的遗传物，主要是细胞核内构成染色体的脱氧核糖核酸（DNA），在一定条件下发生突然性、根本性的变异。

（3）致畸作用：

指毒性物质对胚胎产生各种不良影响，导致畸胎、死胎、胎儿生长迟缓或某些功能不全等缺陷的作用。

为充分考察上市后药品的安全性，降低ADR的发生率，ADR监测工作应运而生。自从1988年我国试行ADR监测制度三十多年以来，ADR监测在保证药品上市后的安全性方面发挥了不可替代的作用。与发达国家相比，我国ADR监测工作起步较晚，但发展较快。2013年，我国已经建立1个国家中心、34个省级中心和超过400个市级中心，形成了从国家到县级的四级药品不良反应监测中心。1999年，国家药品监督管理局与卫生部联合正式颁布《药品不良反应监测管理办法（试行）》，首次立法提出开展不良反应报告和监测工作。2001年12月1日颁布实施的《中华人民共和国药品管理法》，明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”。这是我国开展药品不良反应监测最重要的法律依据，标志着我国的药品不良反应监测步入了法治化的轨道。

2011年7月，我国正式实施新版《药品不良反应报告和监测管理办法》，正式规定了药品生产企业、药品经营企业、医疗机构应报告药品不良反应以及药品监管部门在药品不良反应监管中所承担的责任和义务，详细说明了药品不良反应报告、定期安全性更新报告和重点监测的要求。按照我国《药品不良反应报告和监测管理办法》的要求，如发现ADR/ADE，应先填写“药品不良反应/事件报告表”或“药品群体不良反应/事件报告表”，再通过国家药品不良反应监测信息网络报告。报告内容应当真实、完整、准确。

医师、药师、护士及其他医护人员相互配合对患者用药情况进行监测，重点监测非预期（新发现）的、严重的药品不良反应。发生严重不良反应或药害事件，积极进行临床救治，做好医疗记录，保存好相关药品、物品的留样，并对事件进行积极地调查、分析。新药监测期内的国产药品应当报告该药品的所有不良反应/事件；其他国产药品，报告新的和严重的不良反应/事件。进口药品自首次获准进口之日起5年内，报告该进口药品的所有不良反应/事件；满5年的，报告新的和严重的不良反应/事件。对新的或严重的药品不良反应/事件应于发现或者获知之日起15日内报告，其中死亡病例须立即报告，其他药品不良反应/事件30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

2018年，《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》正式发布，明确药品上市许可持有人建立药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价及采取有效的风险控制措施的主体责任，进一步完善了我国药品不良反应监测制度。持有人是药品安全责任的主体，应当指定药品不良反应监测负责人，设立专门机构，配备专职人员，建立健全相关管理制度，直接报告药品不良反应，持续开展药品风险获益评估，采取有效的风险控制措施。持有人应当按照可疑即报原则，直接通过国家药品不良反应监测系统报告发现或获知的药品不良反应。报告范围包括患者使用药品出现的与用药目的无关且无法排除与药品存在相关性的所有有害反应，其中包括因药品质量问题引起的或者可能与超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等相关的有害反应。持有人应当及时对发现或者获知的个例药品不良反应进行评价，定期对药品不良反应监测数据、临床研究、文献等资料进行评价；发现新的且严重不良反应、报告数量异常增长或者出现批号聚集性趋势等，应当予以重点关注；定期全面评价药品的安全性，识别药品潜在风险，研究风险发生机制和原因，主动开展上市后研究，持续评估药品的风险与获益。

新修订的《中华人民共和国药品管理法》于2019年12月1日起施行，对于药品上市后管理，尤其是不良反应的监测等方面做出了明确的规定。药品上市许可持有人应当开展药品上市后不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似药品不良反应信息，对已识别风险的药品及时采取风险控制措施。药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。发现疑似不良反应的，应当及时向药品监督管理部门和卫生健康主管部门报告。对已确认发生严重不良反应的药品，由国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门根据实际情况采取停止生产、销售、使用等紧急控制措施，并应当在五日内组织鉴定，自鉴定结论作出之日起十五日内依法作出行政处理决定。

总的来说，目前ADR监测也存在着一些问题和不足，主要表现在：药品生产企业、经营企业对于ADR上报的积极性不高，生产企业对ADR的发现和上报能力欠缺，部分药品生产企业没有设立专门机构并配备专职人员；ADR报告质量良莠不齐，数据可利用度不高，新的和严重的报告率不高，报表填写得不完整不规范，部分报告信息填写不完整、缺失较多重要信息、对ADR过程的描述不详细，漏报率较高等。

三、药品不良反应个案报告规范

药品不良反应个案报告是临床研究报告的一种重要形式，其在报告罕见或严重不良反应事件方面具有明显优越性。随着药物警戒法规在全球的不断发展，个例安全性报告数量快速增长，需要进行递交或传输的药品安全数据越来越多。个案报告的质量是影响报告系统发挥风险预警、信号挖掘等作用的重要的基础性因素。因此不断提高报告质量、提高数据可利用性成为我们面临的一项艰巨而又重要的任务。目前我国的药品不良反应个案报告规范文件主要有《药品不良反应报告和监测管理办法》《个例药品不良反应收集和报告指导原则》等，前者主要针对医疗机构、药品生产/经营企业，后者主要针对上市许可持有人。

（一）医疗机构、生产/经营企业开展药品不良反应个案报告规范

《药品不良反应报告和监测管理办法》中规定ADR个案报告表中涵盖患者、药品、不良反应、分析评价、报告人等方面的信息共计60多项内容，要求个案报告应具有真实性、规范性、完整性。高质量的个案报告表可以为因果关系评价、风险预警、信号检测提供完整、翔实、准确的资料。

1.真实性

所有报告应保证内容真实，报告填写完整，描述用语准确。如果对个案报告中患者基本情况、报告来源、报告单位信息、其他相关信息以及逻辑判断等的真实性产生怀疑时，经核实确认报表存在虚假，此个案报告会被认为无效个案报告。

2.规范性

（1）报告类型：

分为新的、严重、一般三类。“新的”可与“严重”或“一般”复选，而“严重”与“一般”只能二选一。新的药品不良反应，是指药品说明书中未载明的不良反应。说明书是判断该反应是否为新的药品不良反应的唯一依据。请详细查阅药品使用说明书中的不良反应、禁忌、注意事项、药物相互作用和药物过量等项目，在这些项目中都未描述的不良反应可以认定为是新的不良反应。严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①引起死亡；②致癌、致畸、致出生缺陷；③对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；④对器官功能产生永久损伤；⑤导致住院或住院时间延长。填写严重病例报告时，应根据不良反应的表现，选择相应的项目。

（2）报告时限：

按照《药品不良反应报告和监测管理办法》时限要求执行，新的或严重药品不良反应应在15日内报告，死亡病例应该及时报告，其他药品不良反应应当在30日内报告。有随访信息的，应当及时报告。

（3）不良反应名称：

目前在国际上，上市后药品不良反应监测中用于药品不良反应的常用术语集主要为世界卫生组织不良反应术语集（World Health Organization Adverse Reaction Terminology，WHOART）和人用药品技术要求国际协调理事会（ICH）开发的国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）。WHOART数据库有纸质版和电子版，每3个月进行一次更新，我国ADR监测中心以WHOART为标准规范不良反应术语，但我国的中文版本更新速度相对较慢，暂不能相应地与英文版本同步更新。

（4）药品信息：

包括怀疑药品和并用药品的通用名称、剂型、生产厂家、批号、用法用量、用药原因。

（5）原患疾病：

包括此次用药的所患疾病的名称和长期慢性疾病的名称，应符合临床诊断的疾病名称，写标准全称。应避免使用缩写、英文符号。

（6）关联性评价：

应根据不良反应/事件分析的5个问题得出相应的6级关联性评价，两项之间应符合逻辑关系，并与不良反应/事件过程描述相符合。

（7）ADR分析：

评价意见前后应符合逻辑。如评价意见为“肯定”，再次使用可疑药是否出现同样反应，应选“是”；评价意见为“很可能”，停药减药后反应是否减轻或消失，应选“是”。

3.完整性

ADR过程描述以及处理情况要完整，过程描述应包括：临床的诊断（即用药的原因）、用药开始时间、用药过程、途径、出现ADR的时间、ADR的表现、体征、有关临床检验结果、临床对于该不良反应的明确诊断、ADR持续时间、具体处理措施、处理后转归情况及转归时间、ADR结果及对原患疾病的影响。描述应当是全面、独立的“医学叙述”。资料应当以合理的时间顺序呈现，理论上应当按患者经历的时间，而不是收到资料的时间。应避免缩写和首字母缩写，实验室参数和单位可能例外。报告中应包括增补记录中的关键资料，在叙述中应当提及这些资料的可用性并根据要求提供。

填写不良反应/事件表现时，要求明确、具体，如为过敏性皮疹，要填写皮疹的类型、性质、部位、面积大小等；如为心律失常，要填写何种心律失常；如为上消化道出血，有呕血者需估计呕血量的多少等；严重病例应注意生命体征指标（体温、血压、脉搏、呼吸）的记录。与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明确填写，如怀疑某药引起血小板减少症，应填写患者用药前的血小板计数情况及用药后的变化情况；如怀疑某药引起药物性肝损害，应填写用药前后的肝功变化情况，同时要填写肝炎病毒学检验结果。所有检查要注明检查日期。

（二）持有人开展药品不良反应个例报告规范

为规范持有人药品上市后不良反应监测与报告工作，落实持有人直接报告药品不良反应主体责任，遵循ICH指导原则相关规定，国家药品监督管理局2018年12月发布了《个例药品不良反应收集和报告指导原则》。

1.个例药品不良反应的收集

药品不良反应的收集和报告是最基础的药物警戒活动，收集个例药品不良反应并按要求向监管部门报告，是持有人应承担的法律责任。持有人应建立面向医生、药师、患者等的有效信息途径，主动收集临床使用、临床研究、市场项目、学术文献以及持有人相关网站或论坛涉及的不良反应信息。

持有人可采用日常拜访、电子邮件、电话、传真等方式，定期向医务人员收集临床发生的药品不良反应信息，并进行详细记录，建立和保存药品不良反应信息档案。学术文献是高质量的药品不良反应信息来源之一，持有人应定期对文献进行检索，并报告文献中涉及的个例不良反应。持有人应制定文献检索规程，对文献检索的频率、时间范围、文献来源、文献类型、检索策略等进行规定。

2.个例药品不良反应的处置

（1）记录：

应尽可能全面获取不良反应信息，包括患者情况、报告者情况、怀疑和并用药品情况、不良反应发生情况等。记录应真实、准确、客观，并应妥善保存。原始记录可以是纸质纪录，也可以是电子文档、录音或网站截屏等。电话记录、医生面访等常规收集途径应制定原始记录表格。

（2）传递：

个例药品不良反应的原始记录由第一接收人传递到药物警戒部门的过程中，应保持记录的真实性和完整性，不得删减、遗漏。为不影响报告的及时性，应对传递的时限进行要求。所有缺失的信息及对原始数据的改动均应进行备注说明。

（3）核实：

持有人应对个例不良反应信息的真实性和准确性进行评估。当怀疑患者或报告者的真实性，或怀疑信息内容的准确性时，应尽量对信息进行核实。

（4）确认：

通过各种途径收集到的个例药品不良反应，应确认是否需要提交至监管部门。需要确认的内容主要包括：是否为有效报告、是否在报告范围之内、是否为重复报告等。一份有效的报告应包括以下四要素：可识别的患者、可识别的报告者、怀疑药品、不良反应。如果四要素不全，视为无效报告，应补充后再报。报告范围包括药品在正常用法用量下出现的不良反应，也包括在超说明书用药情况下发生的有害反应，如超适应证用药、超剂量用药、禁忌证用药等，以及怀疑因药品质量问题引起的有害反应等。

3.个例药品不良反应报告质量控制

持有人应确保报告内容真实、完整、准确。应真实记录所获知的个例药品不良反应，不篡改、不主观臆测，严禁虚假报告。要求尽量获取药品不良反应的详细信息，个例报告表中各项目尽可能填写完整。

药品不良反应过程描述应包括患者特征、疾病和病史、治疗经过、临床过程和诊断，以及不良反应相关信息，如处理、转归、实验室证据，包括支持或不支持其为不良反应的其他信息。描述应有合理的时间顺序，最好按患者经历的时间顺序，而非收到信息的时间。在随访报告中，应当明确指出哪些是新的信息。除了实验室检查数据外，尽量避免使用缩略语或英文首字母缩写。报告中应当包括补充材料中的关键信息，在描述中应当提及这些材料的可用性并根据要求提供。在描述中也应当概述任何有关的尸体解剖或尸检发现。

药品名称、疾病名称、不良反应名称、单位名称应规范填写。药品通用名称和商品名称应准确填写，避免混淆颠倒；不良反应名称和疾病、诊断、症状名称应参照WHOART或MedDRA及其配套指南来确定；体征指标、实验室检查结果应与原始记录无偏差。

对于文献报道中每一位身份可识别的患者都应该填写一份个例报告表，因此，如果一篇文献中涉及多名可识别的患者，应填写相应数量的报告表。文献的过程描述部分也应尽量包括患者特征、疾病和病史、治疗经过、临床过程、诊断以及不良反应相关信息。报告表中应提供文献的出版信息来源，原始文献应作为报告表的附件上传。

4.个例药品不良反应报告数据管理

数据是指与个例药品不良反应的收集与报告工作相关的所有数据，包括不良反应信息的原始记录（如面访记录、电话记录、电子邮件或截图、文献检索记录、原始报告表）、随访记录、已经提交的报告表、未提交的报告表、国家药品不良反应监测系统反馈的报告、死亡病例调查报告，以及其他报告相关的调查与沟通内容。根据数据的载体形式不同，分为电子数据和纸质数据。数据管理应贯穿整个数据的生命周期，从数据的采集、记录、传递、处理、审核、报告、保存到销毁，应坚持真实、完整、安全、可追溯的管理原则。个例药品不良反应信息应以数据库形式管理，便于查找、分析、评价等，如Excel表格，或持有人的药物警戒信息系统/平台。已提交的药品不良反应报告表应能追溯到原始记录、随访记录及调查报告。

（三）药品不良反应个案报告规范的发展

目前我国的自发药品不良反应报告系统并未采用E2B规范，有些个例报告的有关信息在系统中无法找到对应的字段，只能在事件描述中记录。比如：①系统中只有报告级别的严重性、相关性和已知性，没有事件级别的严重性、相关性和已知性，这使得报告级别的评价过程和评价逻辑不能够被清晰地呈现和记录；②系统中只收入上市后的安全性报告，而不能收入上市前研发阶段的安全性信息；③系统中无法记录多个报告人的情况；④系统中没有相应的字段或界面能够详细地记录怀孕、药物过量和适应证用药等特殊的用药安全性信息，以利于统计和分析评价；⑤系统中没有使用国际上通用的MedDRA术语词典和药物字典，这使得相当一部分ADR数据无法进行精细的编码处理。

2017年，随着我国加入ICH，ICH提供了个体安全性报告统一的国际规范，使数据的记录、报告、管理和交换规范化。ICH的规范性文件分为4个部分：质量、安全性、有效性、综合学科。有效性规范中（目前有E1到E17），其中与临床药品安全性有关的主要是E2，根据内容具体又分为E2A到E2F。ICH E2B作为其中不良反应报告的主要规范，有利于药品不良反应信息的准确采集，有利于我们更好地利用信息技术有效提高数据研究的准确性和利用率。E2B规范的实施极大地提升了企业与企业、企业与监管部门、监管部门与监管部门之间的个例安全性报告（individual case safety report，ICSR）交换的效率，同时提高了不良反应报告的质量，为监管部门开展风险预警、信号挖掘提供了重要依据。

ICH E2B中始终围绕着数据要素。数据要素主要由报告管理及鉴别信息、病例信息组成。报告管理及鉴别信息包括：病例报告的鉴别信息（初始来源国、不良反应发生国家、传送日期、报告类型、不良反应严重程度及其种类、收到日期、附加文件清单、报告鉴别号码等），一份病例报告有其唯一的鉴别码，一般格式为国家-组织（药企或上报机构名称）-ID号。病例信息主要包括：①患者特征（姓名、医疗记录号及其来源、年龄、体重、身高、性别、末次月经日期、相关病史及伴随状况、既往用药史、死亡日期及原因、父母信息）；②药品不良反应或事件描述（开始日期、结束日期、持续时间、间隔时间、反应或事件结果）；③检验结果和程序；④药品信息（药品作用特征、药品名称、活性成分名称、批号、剂量、剂型、给药途径、用药适应证、批准文号及持有者、用药日期、时间间隔、持续时间、采取措施、再次用药结果、与反应或事件的相关性、附加信息）；⑤病例摘要及其他信息。

近年来，国家药品不良反应监测中心不断完善药品不良反应上报的法规和制度，以提高我国不良反应监测水平。我国药品不良反应监测组织体系不断完善，药品不良反应信息网络逐步形成，不良反应病例报告数量逐年提高，ICH E2B规范将有力地提高信息交流的效率，提高药品不良反应个例报告的质量，从而更加有效及时检测不良反应信号，确保群众用药安全。

四、药品不良反应监测数据评价

药品上市前都须经过一系列的临床试验研究，但这并不足以完全保证药物治疗的安全性。这是由于上市前的临床试验存在其固有的局限性：①病例少。②研究时间短。③经过筛选的试验对象与上市后的实际用药人群有差别，老年人、儿童、孕妇和有合并症的患者常被排除在临床试验之外。④用药方案与观测指标受限，比如为避免影响试验药的疗效判断，严格限制合并用药；观察项目的设定主要针对疗效指标和可预见的药物不良反应，未列入观察要求的临床现象则可能被疏漏。由于药品上市前研究存在的这些局限性，一些发生率较低、潜伏期较长的药物不良反应只有在药品上市后广泛应用的过程中才有可能被发现和认识。因而药物不良反应监测更是药物上市后研究的重要内容。

（一）我国药物不良反应监测方法

我国药物不良反应监测方法主要有：自发呈报系统、医院集中监测、队列研究、处方事件监测、计算机监测等。

1.自发呈报系统

自发呈报系统（spontaneous reporting system）由国家或地区设立专门的药品不良反应监测中心，负责收集、整理、分析由医疗机构和药品的生产与经营企业自发呈报的药品不良反应报告，并反馈相关信息。该方法的优点是：监测范围广泛，可以覆盖上市后所有的药品；不受时间和空间的限制，能够及早发现潜在、罕见的信号；监测花费少，是公认的最简单、最经济的监测方法。但是由于该系统是自愿报告，存在着一定的局限性：报告率较低，漏报率高，无法计算不良反应的发生率。

2.医院集中监测

医院集中监测指在一定的时间和范围内，根据研究目的详细记录特定药物的使用和药物不良反应的发生情况。医院集中监测可以是患者源性监测，即以患者为线索了解用药及药物不良反应情况；也可以是药物源群（病例）和一组未发生该药物不良事件的人群（对照），了解过去有无使用过（或曾暴露于）某可疑药物的历史，然后比较两组暴露于该药物的百分比（暴露比），以验证该药物与这种药物不良事件间的因果关系。如果病例组的药物暴露比显著高于对照组，则提示该药物的使用与这种药物不良事件的发生之间有很强的因果联系。这是一种由“果”（药物不良事件）及“因”（药物）的研究方法。其优点在于：医院集中监测针对性和准确性较高、获得的数据准确可靠、可计算出发生率。缺点：存在选择偏倚、费用较高和病例数少。

3.队列研究

队列研究将人群按是否使用某药物分为暴露组与非暴露组，然后对两组人群都同样地追踪随访一定时期，观察在这一时期内两组药物不良事件的发生率，从而验证因果关系的假设。如果暴露组的某药物不良事件的发生率显著高于非暴露组，则说明该药物与这一药物不良事件的发生有关。这是一种由“因”（药物）及“果”（药品不良事件）的研究方法，它能比上述病例对照研究提供更直接、更有力的因果关系判断。

4.处方事件监测

处方事件监测是一种非干预性、观察性队列研究方法，通过收集新上市药品的处方，要求医生填写问卷，询问患者使用某药品后的结果。通过收集处方来积累数据，从中找出ADR信号，计算其发生率和报告率。该呈报方法不干预医师对患者选用某种药物的决定，不要求报告医师评价每例事件与药物的相关性，它的资料来自日常临床用药的患者，而不是经过筛选的人群，因而具有真实用药的代表性。该方法的特点：它是一种非干预研究，信息来自所有使用监测药品的患者，避免了随机试验中存在的选择性偏倚；收集的不良事件信息较完整详尽，能够识别发生不良反应的患者，从而可以对这些患者进一步研究。但是，调查表不能够全部收回，且不能够排除不良反应发生的一些混杂因素。

5.计算机监测

对于一些迟发性和发生率较低的不良反应，难以从一定量的样本中发现，而利用计算机可以长时间、大样本地收集，可以提高不良反应的报告率以及发现一些罕见的药品不良反应。计算机监测借助于多个数据库，将患者的诊断、用药、不良反应等相关信息自动记录储存于计算机，经过分析评价，进一步针对已发现的药品不良反应开展研究。

（二）我国药物不良反应监测评价

随着我国ADR监测工作的深入开展，ADR报告数量连年持续攀升，为上市后药品的安全性再评价工作提供了数据支撑。高质量的药品不良反应报告是药品监督管理部门开展安全监管工作的重要保障，同时也是医疗卫生人员正确用药合理用药的必要参考。而录入数据库的每一份个例报告在最终进行数据统计分析时会影响到药品不良反应安全信号的产生、提取和结果的确认。可以说药品不良反应个例报告质量的高低从根本上影响着药品不良反应监测工作的质量，因此建立科学全面的药品不良反应个例报告质量评估体系具有重要意义。

根据2018年12月颁布的《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，药物警戒部门人员在收到个例药品不良反应报告后（包括监管部门反馈的报告），应对该报告进行评价，包括对新的不良反应和严重不良反应进行判定，以及开展药品与不良反应的关联性评价。

1.新的药品不良反应的判定

当不良反应的性质、严重程度、特性或结果与说明书中的术语或描述不符，应当被认为是新的不良反应（或称非预期不良反应）。不能确定不良反应是新的或已知的，应当按照新的来处理。导致死亡的不良反应应当被认为是新的不良反应，除非说明书中已明确该不良反应可能导致死亡。

2.严重药品不良反应的判定

存在以下损害情形之一的不良反应应当被判定为严重药品不良反应：①导致死亡；②危及生命；③导致住院或住院时间延长；④导致永久或显著的残疾/功能丧失；⑤先天性异常/出生缺陷；⑥导致其他重大医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的。

死亡病例应理解为怀疑因药品不良反应（如室颤）导致死亡的病例，而非只看病例结局本身。如果死亡病例的不良反应仅表现为轻度皮疹或腹痛，并不能导致死亡，患者死亡原因可能是原患病（如癌症）进展，则不能判定为严重药品不良反应，也不能归为死亡病例。

3.因果关系的判定

因果关系的判定又称关联性评价，是评价怀疑药品与患者发生的不良反应/事件之间的相关性。在进行药品不良反应因果关系评价时，WHO乌普萨拉监测中心药品-事件因果关系评价方法（简称WHO-UMC评定法）主要考虑以下5个标准：①用药的时间和可疑不良反应出现的时间有无合理的先后关系；②可疑不良反应是否符合该药品已知的不良反应类型；③停药或降低剂量后，可疑不良反应是否减轻或消失；④再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应；⑤所怀疑的不良反应是否可以用患者并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。参考上述标准，我国《药品不良反应报告和监测管理办法》将关联性评价分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级，具体评价方法见表2-1。

另外，国际上最常用的药品不良反应因果关系评价方法之一还包括诺氏（Naranjo′s）评估量表。诺氏评估量表共包含10个问题，通过对这10个问题的“是”“否”“未知”等的回答来选择不同的分值，最后计算出总的评分结果。根据总的评分结果将可疑药品引起可疑不良反应的可能性划分至相应的等级，其评价总分为-4～13。若总分大于或等于9，因果关系为“肯定”；总分为5～8，因果关系为“很可能”；总分为1～4，因果关系为“可能”；总分小于或等于0，因果关系为“可疑”，如表2-2所示。

近年来，我国药品安全监管理念发生了深刻变化，逐渐从被动监管向主动监管转变。2016年，国家食品药品监督管理总局启动了药品不良反应监测哨点建设试点工作，成立了国家药品不良反应监测哨点联盟。2017年2月，国务院发布的《“十三五”国家药品安全规划》中，亦明确提出“用医疗机构电子数据，建立药品医疗器械安全性主动监测与评价系统。在综合医院设立300个药品不良反应和医疗器械不良事件监测哨点。”由此可见，我国已将药品不良反应监测哨点（联盟）的建立作为加强药品上市后安全性主动监管，提升药品不良反应监测能力的重要手段。

中国医院药物警戒系统（CHPS）是国家药品不良反应监测中心开发的辅助监测哨点发现、报告、评价药械不良反应/事件，开展重点监测、上市后研究，获取药械警戒信息的信息化系统。CHPS最初于2014年在广东省进行试运行上线，积极探索适合我国国情的药品ADR医院集中监测、处方事件监测与自发呈报监测等方法有机结合的创新模式，推进我国ADR向主动监测和预防为主的药械风险控制模式发展。我国于2016年正式开始实施ADR监测哨点项目，着力培育能力强、水平高的医疗机构作为监测哨点。CHPS通过与医院信息系统（hospital information system，HIS）、电子病历、药库信息管理系统、实验室信息系统等数据接口对接整合，打通了医院内部各个独立信息系统壁垒，将传统ADR监测模式由被动监测转为主动监测。这些使用CHPS监测哨点的集合便形成了国家ADR监测哨点联盟，有利于深入开展药品主动监测、重点监测及上市后再评价等工作。

目前，我国ADR监测所采用的自发报告系统存在漏报等缺陷，这在一定程度上制约了我国药监部门的药品安全监管能力，而借助基于CHPS的监测哨点联盟，一方面可探索建立我国药品安全主动监测模式和相关技术，使得主动、高效、全面、规范地获取“真实世界”药品安全性数据，及早发现、验证并控制药品风险成为可能；另一方面，可在国家层面对药品安全信息的收集途径、报告流程、报表填写和报告评价、随访调查、数据管理等方面建立规范的流程和标准，保证数据的质量（真实、准确和完整）和时效，创新我国智能化的药品不良反应监测体系。

监测哨点医院利用CHPS系统可有效提高ADR上报的效率、数量和质量。其次，监测哨点医院利用哨点联盟这一平台，一方面可及时共享由国家ADR监测中心提供的药品安全性监测大数据，开展药品上市后安全性、有效性、风险获益比的研究，为药品安全风险管理提供决策依据，提示医护人员安全合理用药；另一方面也可借助政府主导搭建和推进的药品上市后再评价平台，加强与其他哨点医院联盟成员的合作与交流，开展更多药品重点监测与上市后再评价等方面深入的科学研究。

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