患者男性，35岁，江苏人。2013年12月（2年前）患者出现视物错位、视力下降，焦虑、失眠、易激动，口服阿普唑仑片、帕罗西汀片可入睡，但夜间易醒。2014年7月（1年半前）患者焦虑症状较前加重，并出现记忆力下降，饮水呛咳，吐字不清，行走不稳，双下肢颤抖及“惊恐症状”，无头痛、眩晕，无肢体活动障碍，就诊于当地医院给予糖皮质激素冲击、免疫球蛋白、硫唑嘌呤治疗，症状无好转。2015年1月（11个月前），患者入睡困难加重，服用米氮平片、西酞普兰片改善睡眠，效果欠佳。2015年6月（6个月前）患者行走不稳、吐字不清较前加重，并出现小便失禁，便秘，睡眠倒错。2015年8月（3个月前）患者出现异动症状、被害妄想。2015年12月1日就诊于笔者所在医院神经内科。发病后患者精神状态差，体力差，食欲差，睡眠障碍，体重减轻，便秘，小便失禁。

否认“高血压、糖尿病”等慢性病病史；否认肝炎、结核等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认手术、外伤及输血史；预防接种史不详。

生于江苏省淮安市，久居于本地，无疫区、疫情、疫水居住史，无牧区、矿山、高氟区、低碘区居住史；从事飞机维修工作，否认化学性物质、放射物、毒物接触史；无毒品接触史；无吸烟史，无饮酒史。已婚，爱人体健。

父母健在，均体健，1弟健在，体健；否认家族遗传病及传染病病史。

体温:36.5℃，脉搏:90次/min，呼吸:18次/min，血压:132/80mmHg。夜间睡眠时有类似“牛吼”样喉鸣，全身多汗，心肺腹查体未见明显异常，睡眠障碍，小便失禁，便秘。神经系统查体:表情呆滞，反应迟钝，时间定向力差，空间定向力差，计算力差:93-7=?，近记忆力差。构音障碍，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，直径3.0mm，视力基本正常，双眼球运动无受限，眼球向各方向活动均可见水平眼震，鼓腮不能，余脑神经查体未见明显异常。四肢肌容积减少，肌力5级，肌张力低，四肢腱反射活跃，全身深浅感觉查体未见明显异常，双侧指鼻、跟-膝-胫试验欠稳准，双侧Babinski征阴性，双侧Hoffmann征阴性，右侧Chaddock征阳性，左侧Chaddock征阴性。颈软，无抵抗。

维生素B ₁₂>2 000pg/ml，甲状腺功能七项、性腺六项、毒物检测等正常。

MMSE评分11分，MoCA评分4分。

初压100mmH ₂O，外观无色透明，蛋白定性试验阴性，细胞总数1×10 ⁶/L，白细胞 1×10 ⁶/L，蛋白 305.3mg/L，葡萄糖 3.4mmol/L，氯化物 122.2mmol/L，IgA 0.095mg/dl，IgG 2.16mg/dl，IgM<0.015 1mg/dl，涂片检测正常。

阴性。

阴性。

未见明显异常。

基本节律不规整，调幅调节欠佳，以额、中央、颞区著见较多4~6Hz，40~90μV中波幅θ节律。睡眠以ⅠⅡ期睡眠为主，可见少量睡眠纺锤波，未见明显Ⅲ Ⅳ期睡眠（图 10-1）。

大脑实质脑沟增宽，脑回变浅；DWI未见明显异常。

大脑皮质代谢减低，双侧丘脑放射性摄取缺失，轻度脑萎缩改变；余头部及躯干部PET-MRI检查未见明显异常代谢征象。

入院后患者入睡困难及精神症状无明显改善，在完善相关检查后给予营养神经、改善情绪和睡眠等治疗。

记忆力减退、计算力减退定位于广泛大脑皮质及海马、边缘叶；睡眠障碍定位于双侧丘脑及其传导通路；视觉错位、视物变形、视幻觉定位于双侧枕叶视皮质中枢及其联系纤维；双眼水平眼震、构音障碍、共济失调定位于小脑及其联系纤维；四肢腱反射活跃及病理征阳性定位于双侧皮质脊髓束；多汗定位于自主神经。

该患者为青年男性，隐袭起病，进行性加重，2013年12月出现视物模糊、视物错位，睡眠障碍、焦虑症状，2014年7月患者睡眠障碍及焦虑症状加重，有记忆力下降，并出现走路不稳、构音障碍等运动症状，病程中曾给予激素、免疫球蛋白、免疫抑制剂等治疗，患者症状无明显好转，并逐渐出现小便失禁、便秘等自主神经功能损害表现。该患者既往多次颅脑MRI平扫加增强扫描未见明显异常，动态脑电图提示睡眠周期改变，Ⅲ、Ⅳ期及快速眼动（rapid eye movement，REM）期睡眠消失；脑脊液检查无异常、甲状腺功能、肿瘤标志物、毒物检测等均未见异常。结合患者临床表现，考虑朊蛋白病，致死性家族型失眠症（fatal familial insomnia，FFI）可能性大，该病以睡眠障碍为主，伴有共济失调、自主神经功能紊乱等症状，可进一步完善PRNP基因，必要时可行脑部活检。

该患者临床表现为睡眠障碍、精神行为异常，有言语不清、行走不稳，在病程进展过程中逐渐出现了吞咽障碍、二便障碍等表现，颅脑磁共振平扫及脑脊液常规、生化检查未见明显异常，血及脑脊液自身免疫性脑炎相关检查均未见明显异常，既往应用激素、丙种球蛋白及免疫抑制剂治疗均未见好转，入院后可再次复查血及脑脊液的自身免疫相关抗体检查。

该患者隐袭起病，进行性加重，入院时患者病程已24个月，主要表现为睡眠障碍，共济失调、认知功能下降和自主神经功能受损，病程中无发热、咳嗽、咳痰、肌肉疼痛、感觉异常或皮疹等症状，于外院多次查腰穿检查均未见明显异常，查体脑膜刺激征阴性，可再次复查腰穿，完善病毒学相关检查。

该病的临床特征为隐袭起病、进行性智力衰退而无缓解，主要有记忆障碍（以近记忆力受损为主），认知障碍、精神症状等，影像学检查可见脑萎缩，神经心理检查可发现认知功能障碍，脑电图检查可见弥漫性慢波，但该病多进展缓慢，且无其他局灶性体征。本患者该病可能性小。

临床症状可出现在发现肿瘤之前或之后，以亚急性小脑变性常见，可表现为步态不稳，以小脑性共济失调为主，也可有精神行为异常，或合并有肌无力综合征表现。本例患者有精神行为异常及小脑性共济失调表现，近期体重明显下降，故该病因不能除外，可完善全身PET及肿瘤筛查、脑脊液副肿瘤抗体等检查。

该病多为急性起病，表现为脑病、震颤、精神及行为异常，病情可自行缓解亦可进行性加重，脑电图检查可出现为三相波，头颅MRI可表现为皮质或皮质下非特异性改变，多伴有甲状腺功能异常及相关甲状腺相关抗体升高。该患者尚需完善甲状腺功能和甲状腺超声检查以排除该诊断。

该患者长期从事飞机维修工作，以失眠、视变形为首发症状，并出现小脑性共济失调症状，应考虑是否存在有毒有害或重金属物质的接触所致中毒。但该患者颅脑磁共振检查未见中毒性脑病的相关表现，目前诊断中毒性脑病的证据不足，可进一步排查毒物、重金属以排除该病。

PRNP基因检测结果:与标准序列比对序列出现D178N突变（标准序列号NCBI:NM-183079.1）；129位氨基酸多态性为M/M型，219位氨基酸多态性为E/E型。

FFI是一种中枢神经系统常染色体显性遗传的朊蛋白病。1979年意大利医生Ignazio首先报道了一个家族中的2名女性和1名男性先后死于严重的失眠。直到1986年，意大利Bologna大学的Lugaresi等通过病理证实了本病是一种可以遗传的、完全的失眠症，随后该病被正式命名为FFI。

随着对该病研究的不断深入，1992年Medori等人证实了该病是由于20号染色体PRNP基因的D178N突变所致，当该基因的第129位密码子突变为甲硫氨酸纯合子时，其临床表型为FFI。该病的病理改变为PrP ^res在丘脑前腹侧核和背内侧核的异常沉积，和以丘脑为主的可累及海马回下脚、下橄榄体及小脑皮质的神经元凋亡，反应性胶质增生。在皮质常表现为轻至中度的星形胶质细胞增生，可累及深层，甚至延伸至白质。

FFI极其罕见，年发病率约为百万分之一，发病年龄为36~62岁，平均约51岁，男女无明显差异，有阳性家族史。该病为隐袭起病，慢性进展性病程，预后极差，国外文献中报道该病的病程为8~72个月，平均约为18个月。我国自1949年香港报道的第1个家系至今，据不完全统计，国内文献总共报道了约20个家系。国内FFI患者的临床表现与国外大致相似，但国内发病年龄为21~60岁，平均40.6岁，病程为6~38个月，平均约为12个月，大部分病例有阳性家族史。其中杂合子的患者病程为26±10个月，纯合子的患者病程12±4个月。

FFI最显著的症状特点是失眠、共济失调和自主神经功能障碍。其中睡眠障碍会持续出现在整个病程中，患者即使在感觉疲劳的情况下或服用大量抗焦虑抑郁药物及助眠药物后依旧无法入睡；在患者睡眠过程中还会发出奇怪的声音，出现肢体的不自主动作。FFI的首发症状多为非特异性的，如睡眠障碍，焦虑抑郁，性格改变及易疲劳感，部分患者还会出现波动性复视，出汗增多及性功能障碍，此阶段的FFI患者易被误诊为精神病。随着疾病的进展，在疾病中期患者通常会出现言语含糊，构音障碍，行走不稳，辨距不良等共济失调表现，查体可有自发或诱发的肌阵挛，锥体束征等。在疾病的后期患者意识水平将持续下降，皮质下痴呆，完全不能入睡，肌阵挛增多，构音障碍及吞咽困难均进一步加重。在疾病终末期患者可突然出现意识丧失并进入植物状态，而FFI的死因多为呼吸道或全身感染。

FFI的血常规、生化、凝血常规、尿便常规、甲状腺功能、肿瘤标志物、毒物检测及常规脑脊液检查均无明显异常。脑脊液14-3-3蛋白在诊断克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）中有较高的敏感性和特异性，其阳性率可达95%，而对于FFI，脑脊液14-3-3蛋白的阳性率仅为50%，因此对于临床疑诊该病时必须结合患者的临床症状具体分析。该病的睡眠脑电图检查可随病程长短有两种类型，其中最典型的特征是睡眠纺锤波和K复合波的减少，且此种睡眠纺锤波不能被巴比妥类和苯二氮 类药物所诱导。在疾病的早期，虽然患者的正常睡眠类型可完全消失，但是仍可在1分钟内出现周期性变化，表现为REM睡眠类型，但是随着病情的进展，在病程中期则会出现为全部REM和NREM睡眠时间的减少，晚期患者的全部睡眠类型完全消失。文献报道该病脑电图的周期性三相波出现率低。早期的颅脑CT及MRI检查多无明显异常，疾病的中晚期可出现轻度的脑萎缩及脑室扩大。在CJD患者中，颅脑磁共振DWI像被认为是检测皮质及基底节区高信号最敏感的手段，但是FFI患者的DWI异常高信号出现率低。FFI的糖代谢PET/CT检查阳性率较高，在疾病的早期就可表现出典型的丘脑、额叶、顶叶、海马区及基底节区葡萄糖代谢减低，且其低代谢分布区较异常朊蛋白沉积部位更为广泛，随着疾病的进展，在疾病的中晚期还会出现全脑皮质的葡萄糖低代谢改变。基因检测发现PRNP基因突变对于诊断该病至关重要。

目前FFI的诊断仍采用1993年Gambetti提出的诊断标准:①常染色体显性遗传，成年起病，病程6~32个月；②临床表现包括安眠药无效的顽固性失眠、自主神经功能异常、记忆减退、共济失调和/或肌阵挛、锥体束征和锥体外系症状；③睡眠脑电图波形减少或消失；④糖代谢PET/CT出现选择性丘脑低代谢；⑤选择性丘脑萎缩；⑥PRNP基因突变为D178N。其中1~5项满足任何2项或以上则诊断为可能的FFI，第6项加1~5项中任1项则为确诊的FFI。

由于致死性家族性失眠症主要临床表现为失眠，焦虑抑郁，共济失调和自主神经功能障碍，因此该病需要与阿尔茨海默病、路易体痴呆、自身免疫性脑炎、病毒性脑炎、副肿瘤综合征、桥本脑病、理化因素中毒所致的神经系统损害相鉴别。

FFI目前无有效治疗方法，一经确诊，病死率为100%，但国内外随访研究表明，积极的预防感染、加强护理及营养支持可有效的延长患者的生存时间。另外该病属于朊蛋白病，有一定的传染性，已有动物实验证实，FFI可能存在通过血液或其他体液的途径传播，因此加强对该病的宣传普及，早期和准确诊断并切断该病的传播至关重要。

入院后给予促进睡眠、改善情绪、营养神经等治疗，患者症状无明显改善，于2015年12月28日出院。出院后患者回当地医院住院治疗，家属述患者病程后期出现意识模糊，智力严重下降，不认识家人，易紧张及躁动，极少有自发言语，服用大量镇静安眠类药物后仍入睡困难且易惊醒，睡眠节律严重紊乱。

致死性家族型失眠症

FFI是一种非常罕见的中枢神经系统感染，是朊蛋白病的一种。由异常朊蛋白在神经元及非神经细胞中异常聚集引起的进行性致死性神经变性疾病。由位于20号染色体短臂上的朊蛋白基因（PRNP）第178N位点突变所致。起病年龄36~62岁（平均51岁），病程8~72个月。临床表现为睡眠障碍，入睡困难、睡眠时间明显减少、多梦、睡眠时有喉鸣声和肢体不自主运动等；认知障碍和精神行为障碍，常表现为快速进展性痴呆，可有幻觉，错觉和妄想。还可伴有自主神经功能障碍，如高血压，呼吸急促，大汗、心动过速等；部分患者出现共济失调、构音障碍、吞咽困难等。常规CT和MRI、脑脊液检查通常无特异性，DWI皮质和基底节高信号及周期性三相波出现率低，PET/CT丘脑低代谢、PRNP基因突变是确诊关键之钥。

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