回顾这一年乳腺癌分子靶向治疗领域，多项大型临床研究结果重磅推出。既有在新辅助治疗中双靶向联合治疗显著提高pCR的兴奋，又有在辅助治疗中贝伐单抗和拉帕替尼相继报告阴性结果的失落。而在晚期转移性乳腺癌，分子靶向治疗目标越来越向精准化“个体定制”方向转化。概括其进展，可以用“一个中心，两个基本点”来总结。“一个中心”即：以靶向HER2治疗为中心；“两个基本点”即：改善疗效，克服耐药。随着抗HER2治疗药物家族不断壮大，HER2阳性晚期乳腺癌治疗疗效较前获得显著提高，也为临床提供了更多选择和治疗思路。同时，克服靶向治疗的耐药研究也在今年获得突破。2014年ASCO在《临床肿瘤学杂志》上在线发布了两个关于HER2阳性的晚期乳腺癌治疗的临床指南。第一个指南列出了初诊为晚期乳腺癌的患者和早期乳腺癌进展为晚期乳腺癌的患者的最适系统治疗方法。这是HER2阳性晚期乳腺癌首个循证指南。第二个指南为HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的局部和系统治疗提供了一致性推荐，是针对HER2阳性乳腺癌脑转移患者的首个临床指南。这些研究凸显出HER2阳性乳腺癌的病变发展特点及治疗难度，也说明对HER2阳性乳腺癌治疗全程管理的重要性。

帕妥珠单抗（pertuzumab）系新一代人源化单克隆抗体类药物，通过与HER2 胞外受体结构域Ⅱ区的结合，特异性地抑制HER2 受体二聚化。已发表的实验研究表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能够更全面地阻断HER2 的信号转导。2012 年6 月FDA根据CLEOPATRA批准帕妥珠单抗用于联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗HER2 阳性的转移性乳腺癌，2013 年9 月30日FDA 进一步加速批准该方案作为新辅助治疗用于高风险HER2 阳性的早期乳腺癌。

CLEOPATRA研究的临床评价研究试验中，808个HER2过表达的转移性乳腺癌患者被随机分配到曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛3药联用一组或曲妥珠单抗和多西他赛两药联用一组。给予额外帕妥珠单抗一组的中位无进展生存期（PFS）为18.5个月，而曲妥珠单抗和多西他赛联用一组为12.4个月。中期的分析还表明了三个药物联用组具有较好的总生存期。对于腹泻、皮疹、发热性中性粒细胞减少、黏膜炎症和皮肤干燥的发生率，三个药物联用组比两药物联用组更常见，但心脏毒性无显著差异。其中帕妥珠单抗组PFS从12.4到18.5个月，这一数据是HER2阳性晚期乳腺癌历史上发布的最好的PFS。从研究作用机制角度研究者认为到曲妥珠单抗只阻断了HER2的同源二聚作用但并没有有效阻断HER2与HER3的异源二聚作用，因此研究加入帕妥珠单抗的影响，其目的是干扰HER2与其他的HER受体的二聚化能力。

T-DM1 是一种新型抗体-药物偶联物，由细胞毒药物、单克隆抗体以及连接结构组成。是将曲妥珠单抗和化疗药物美坦新（maytansine）派生物经过特殊的偶联技术开发的全新靶向化疗药物。T-DM1与HER2结合的亲和力与曲妥珠单抗类似。在与HER2结合后，发生受体介导的细胞内吞作用，在肿瘤细胞内才释放细胞毒药物DM1，通过对微管稳定性的破坏，引起癌细胞凋亡。

2012年，随机开放Ⅲ期EMILIA研究的首项计划内中期分析显示，与卡培他滨/拉帕替尼（XL）联合治疗相比，T-DM1 在978例HER2阳性转移性乳腺癌患者中的耐受性较好，并可显著延长无进展生存及总生存。该研究纳入既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的确诊HER2阳性转移性乳腺癌的女性患者。患者被随机分成两组。一组接受3.6mg/kg T-DMI静脉治疗，每3周为1个周期。另一组接受卡培他滨/拉帕替尼（XL）联合治疗，卡培他滨在第1～4天给药，剂量为1000mg/m ²，每日口服2次，每3周为1个周期；拉帕替尼剂量为1240mg，每日口服1次。T-DM1组和XL组的中位随访时间分别为12.9个月和12.4个月。无进展生存通过独立审查确定。结果显示，T-DM1组的中位无进展生存期为9.6个月，而XL组为6.4个月（分层风险比=0.65），差异兼具统计学显著性（P＜0.0001）和临床意义。T-DM1组和XL组的1年总生存率分别为84.7%和77%，2年总生存率分别为65.4%和47.5%，客观应答率分别为43.6%和30.8%，客观应答者的中位应答持续时间分别为12.6个月和6.5个月。T-DM1的耐受性良好；未观察到非预期的安全性信号。T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少（T-DM1组12.9% vs. XL组 0.2%）、AST升高（4.3% vs. 0.8%）和ALT 升高（2.9% vs. 1.4%），最常见的不良事件为腹泻（1.6% vs. 20.7%）、手足综合征（0 vs. 16.4%）和呕吐（0.8% vs. 4.5%）。T-DM1组有16.3%的患者需降低剂量，XL组有27.3%的患者需降低拉帕替尼剂量，53.4%的患者需降低卡培他滨剂量。

此外Ⅲ期TH3RESA试验结果显示，T-DM1能够提高既往接受过2种或2种以上的HER2靶向治疗（包括曲妥珠单抗和拉帕替尼）的晚期 HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。这些新数据扩大了该药物最初在EMILIA中的使用人群。根据EMILIA研究，FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗的HER2阳性乳腺癌患者，相同的适应证在欧洲也得到了批准。TH3RESA研究将T-DM1的使用进一步扩大，三分之二的参与者已经接受了4线或以上的治疗，所有患者都接受了至少两种靶向药物。此外，75%患者除了皮肤和骨转移，还转移到了内部器官。

研究纳入了602位既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。患者按2：1的比例被随机分配到T-DM1治疗组或内科医生常用化疗组（83%的患者接受曲妥珠单抗方案，17%的患者接受化疗）。持续治疗直至疾病进展为止，患者可以继续应用或过渡到T-DM1方案。最终的无进展生存期结果如下：T-DM1治疗组中位PFS为6.2个月，医生选择治疗组通常为化疗+曲妥珠单抗，中位PFS为3.3个月。试验组的无进展生存期几乎是对照组的2倍，明显优于对照组（P＜0.0001）。亚组分析与上述结果一致，无论年龄，地理位置、种族、体力状态、肿瘤特点和脏器疾病，T-DM1方案组的无进展生存期几乎为对照组的2倍。首个中期分析的结果显示，对照组的总生存期的中位数为14.9个月，在进行分析时，T-DM1方案组的总生存期的中位数还未得出。尽管这提示T-DM1方案具有生存优势，但是还需要远期的研究结果证实。预计最终的总生存期结果将于2015年得出。

T-DM1的批准使用改变了我们治疗转移性乳腺癌和一般实体瘤的方式。不伤害免疫系统的治疗是提高患者治疗效果的主要突破。目前单独评估曲妥珠单抗疗效的研究会越来越少，两联疗法将被广泛应用于转移性乳腺癌。而具体到中国临床实践，众所周知的经济因素和医保报销因素，决定我们在相当长的时间之内，可能仍然是以单靶向治疗联合化疗或内分泌治疗为主要治疗方式。如何设计临床决策、规划药物联合或序贯应用、同样获得HER2阳性晚期乳腺癌OS的延长，或许是中国研究者们更关注的课题。

尽管靶向治疗为HER2阳性晚期转移性乳腺癌患者带来更高的临床获益和生存获益，但患者仍然会面临治疗失败。有些患者呈原发性耐药，有些患者在治疗有效后出现继发性耐药。在既往的临床研究中提示，含曲妥珠单抗方案治疗进展后，仍然可以保留曲妥珠单抗，更换其他化疗或内分泌治疗；也可以换用拉帕替尼联合卡培他滨；或者曲妥珠单抗与拉帕替尼双靶向联合。随着新药上市，如前所述，选择逐渐增多。同时，克服靶向HER2治疗耐药的研究也取得了突破性进展。

接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者出现病情进展可能与PI3K/Akt/mTOR细胞内信号转导通路活化有关。近期，“BOLERO-3”研究发表，旨在评估曲妥珠单抗中添加mTOR抑制剂依维莫司是否能恢复对曲妥珠单抗治疗的敏感性。在这项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验中，研究者招募了HER2阳性，曲妥珠单抗耐药且曾接受紫杉类治疗的晚期乳腺癌患者。使用一种中央患者筛查和随机系统，对符合条件的患者随机（1∶1）分组，给予依维莫司（5mg/d）+曲妥珠单抗（2mg/kg），1/W+长春瑞滨（25mg/m ²）或安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨治疗，3周为1周期。主要终点指标是意向性治疗人群无进展生存期（PFS）。总生存期的随访工作仍在进行中。

2009年10月26日至2012年5月23日期间，569例患者随机进行依维莫司（284例）或安慰剂（285例）治疗。中位随访时间在分析时为20.2个月（IQR15.0-27.1）。依维莫司组和安慰剂组的中位PFS分别为7.00个月（95%CI为6.74～8.18）和5.78个月（95%CI 5.49～6.90），HR 0.78（［95%CI为0.65～0.95，P=0.0067）。

最常见的3～4级不良反应为中性粒细胞减少（依维莫司组73%：安慰剂组62%），白细胞减少（38% vs. 29%），贫血（19%：6%），发热性中性粒细胞减少（16% vs. 4%），口炎（13% vs. 1%），和疲劳（12% vs. 4%）。依维莫司组和安慰剂组分别报告117例（42%）及55例（20%）严重不良事件的患者；每组各有2例病例因不良反应而死亡。

添加依维莫司到曲妥珠单抗+长春瑞滨的治疗方案中可显著延长既往接受过紫杉类以及曲妥珠单抗耐药的HER2阳性晚期乳腺癌患者的PFS。

ASCO发布的新指南为HER2阳性晚期乳腺癌（不能行手术治疗的局部晚期或转移性乳腺癌）的系统靶向治疗提供了证据支持。该推荐对治疗的标准化和实现HER2靶向治疗的最大疗效很有帮助。ASCO专家组综述了关于HER2靶向治疗的19个Ⅲ期随机试验，为乳腺癌的3线治疗制定了指南。目前已有4种靶向治疗药物通过了美国FDA的审批，用于HER2阳性乳腺癌的治疗，分别是拉帕替尼、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1。

指南的主要推荐有：

（1） 一线治疗：曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与化疗联用。

对于特定的患者（例如有禁忌证和（或）生长缓慢的激素受体阳性的乳腺癌），可以应用化疗±曲妥珠单抗或拉帕替尼方案作为化疗联合抗HER2靶向治疗的替代方案，因为其不良反应更少。然而，内分泌治疗并不适合所有的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，因为内分泌治疗不能延长所有患者的生存期。

（2） 二线治疗：T-DM1

（3） 三线及三线以上治疗：取决于患者一线和二线治疗所用的方案。三线及三线以上治疗选择包括T-DM1、内分泌治疗或化疗联合曲妥珠单抗（一些病例使用拉帕替尼）、拉帕替尼+曲妥珠单抗、如果患者之前没有应用过帕妥珠单抗，也可以选用帕妥珠单抗方案。

这是首个针对HER2阳性乳腺癌患者脑转移的治疗指南，为优化HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的初始治疗并系统制定后续颅内肿瘤进展干预策略。

指南推荐：

（1） 对于生存预后良好和单侧脑转移患者，根据转移灶的大小，可切除性和症状，可供选择的治疗选项包括手术与术后放疗、立体定向放射外科治疗、全脑放疗（加或不加立体定向放射外科治疗）、分次立体定向放射治疗、立体定向放射外科治疗（加或不加全脑放疗）。治疗后，可每2～4个月进行一次成像检查以监测局部和远端脑衰竭。

（2） 对于生存预后良好和有限转移（2～4粒转移灶）患者，治疗选项包括对有症状病灶予以切除（S）加术后放疗，其他较小的病变可使用立体定向放射外科治疗，全脑放疗（加或不加立体定向放射外科治疗），立体定向放射外科治疗（加或不加全脑放疗）；对于直径大于3～4cm的病灶可采用分次立体定向放射治疗。而对于直径小于3～4cm的转移灶，可采用切除加术后放疗。对于其他病变，则根据可切除性和症状进行选择。

（3） 对于弥漫性疾病/广泛转移性患者，预后更为有利的患者及有软脑膜脑转移症状的患者，可提供全脑放疗。对于预后不良的患者，治疗选项包括全脑放疗、最佳支持治疗和姑息治疗等。

（4） 对于初始放疗后颅内转移患者，根据初始治疗的结果可选择的治疗方案包括立体定向放射治疗、外科手术、全脑放疗、全身治疗试验、入组临床试验等。对于弥漫性复发患者，还可以选择最佳支持治疗。

（5） 对于诊断为脑转移时全身性疾病并无进展的患者，不应变更系统治疗方案。

（6） 对于诊断为脑转移时全身性疾病出现进展的患者，临床医生应根据HER2阳性转移性乳腺癌的治疗规则可提供HER2靶向治疗。

（7） 如果患者并无已知脑转移病史或症状，则不应常规使用脑磁共振成像（MRI）监测。如果患者出现任何神经症状提示疾病可能累及脑，则采用脑MRI检查进行脑转移诊断的阈值应较低。

该指南推荐以观察性研究和临床经验证据为基础。专家组对脑转移证据进行文献检索，但没有已发表的文献符合纳入标准。基于对现有证据的审查，ASCO专家小组认为不足以形成循证推荐。因此，一个由放射肿瘤学家、神经外科医生、ASCO乳腺癌指南咨询组成员等组成的多学科专家小组基于现有的最佳证据和临床经验，进行共识评级审查，并最终推出了本版指南推荐。

ASCO专家组主席Sharon Giordano教授表示：发生脑转移会影响患者的神经功能，治疗的目的是尽可能保存神经功能，把对患者生活质量的影响降到最低。但同时，脑转移的一些治疗会有一些不良反应，会对认知功能有不利的影响。我们希望这一指南将对脑转移患者的标准化治疗有帮助，能在治疗的毒性作用和疗效之间找到最佳的平衡点。

正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗和预后判断至关重要。为了更准确筛选靶向治疗目标人群，提高治疗精细化水平，改善疗效，2013年，美国临床肿瘤学会和美国病理家学会（ASCO/CAP）联合发布了更新版HER2检测综合指南，这是继2007年之后对该指南的首次更新。在此背景下，我国乳腺癌HER2检测指南（2014版）更新。进一步补充相关领域的新内容和新观点，旨在提高HER2检测的可重复性和准确性，更有效地评估乳腺癌患者的预后，为患者的个体化治疗提供依据。该指南强烈推荐在需要进行系统治疗的侵袭性原发性乳腺癌患者中进行HER2检测；指导如何进行检验，以及如何解读检验结果，关注经常使用的免疫组化和原位杂交方法来监测蛋白表达和DNA扩增；强调了检验过程中肿瘤学家和病理学家合作的重要性以及将患者置于讨论中心的重要性。推荐在Ⅳ期患者中对转移灶进行组织活检来检测HER2突变状态。但是目前，关于HER2状态如何随时间变化以及连续HER2靶向治疗后HER2状态改变的作用机理我们还知之甚少。如何对患者进行个体化评估以指导临床实践，仍然是临床重要议题。

乳腺癌分子靶向治疗尽管已走过十年路，但它依然是一个充满挑战与未知的领域，当越来越多的信号通路受到关注，越来越多的靶点进入我们视野，越来越多的新药参与这一过程，越来越多的治疗模式会改变临床实践。毋庸置疑，我们对晚期乳腺癌的分子靶向治疗也会越来越有信心。

1. Swain SM，Kim SB，Cortés J，et al. Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer （CLEOPATRA study）：overall survival results from a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 study. Lancet Oncol，2013，14（6）：461-71.

2. Krop IE，Kim SB，González-Martín A，TH3RESA study collaborators，et al. Trastuzumabemtansine versus treatment of physician's choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer（TH3RESA）：a randomised，open-label，phase 3 trial. Lancet Oncol，2014，15（7）：689-99.

3. André F，O'Regan R，Ozguroglu M，et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant，HER2-positive，advanced breast cancer（BOLERO-3）：a randomised，double-blind，placebocontrolled phase 3 trial. Lancet Oncol，2014，15（6）：580-91.

4. ASCO，American Society of Clinical Oncology. Systemic Therapy for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J ClinOncol，May 5，2014.

5. ASCO，American Society of Clinical Oncology. Recommendations on Disease Management for Patients With Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer and Brain Metastases：American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J ClinOncol，May 5，2014.

6. 《乳腺癌HER2检测指南（2014版）》编写组.乳腺癌HER2检测指南（2014版）.中华病理学杂志，2014，43（4）：262-266.