2000年，《肺癌多学科综合治疗的实践和理论》一书的前言提及：肺癌单一手段治疗效果的裹足不前、多手段综合治疗的随意性和所谓“新技术”的无序应用，使我们在肺癌的治疗上存在很大的盲目性。解决这一盲目性只有通过循证医学的方法来建立新的治疗模式。肺癌新辅助治疗是胸部肿瘤外科学和其他学科结合的典范，也是我国的肺癌治疗走上了规范化之路和临床研究探索的前奏。理论上，通过新辅助治疗可以缩小肿瘤，将肿瘤分期下调，清除循环血中潜在的微转移，增加患者接受手术的机会，是最准确的体内药敏试验；但肿瘤有可能在新辅助治疗期间进展，新辅助治疗可能增强围术期风险，如何衡量新辅助治疗的得失，需要循证医学的证据。肺癌新辅助治疗的探索经历了是否优于单纯手术，和辅助化疗比较以及把靶向治疗理念应用于新辅助治疗的三个阶段。

和辅助化疗相比，新辅助化疗研究由于入组困难，依从性差，样本量小而相对滞后。术前新辅助化疗始于20 世纪90年代。1994 年Rosell 在NEJM杂志上发表了用丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂的联合化疗对Ⅲ A 期NSCLC患者进行3 个周期的术前新辅助化疗。研究组在术前新辅助化疗后接受手术，术后再完成局部放疗，对照组仅进行手术和术后放疗。结果显示术前化疗患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）均较对照组有明显改善。Roth 等发现Ⅲ A 期NSCLC 患者术前完成3 周期环磷酰胺、足叶乙苷和顺铂化疗，接受手术与单纯手术的患者相比，具有生存优势，但优势只集中在化疗后可以手术的NSCLC 患者。用或是否给予术后化疗等因素可对患者生存产生影响。随后还有多项相应的临床研究发表，包括SWOG S9900，和CHEST等，但因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此均提前结束入组，但研究发现对于相对晚期的可手术患者，新辅助化疗获益更多。

新辅助治疗的价值最终因今年发表在Lancet 上基于个体化资料的meta分析而尘埃落定。研究者检索了1965年1月以来关于非小细胞肺癌术前化疗的所有试验，并收集分析了受试者的单个患者数据。研究人员应用二阶段固定效应模型对来自随机对照试验的个人数据（包括发表的和未发表的）进行整合。主要结局指标是总生存期。共检索到19个符合条件的试验，其中包括2个未发表和17个发表的试验。3个试验不能提供具体数据，1个试验只纳入2位患者。因此分析总共包含了15项符合标准的随机对照试验，共计2385位患者，占所有合格的随机试验的受试者人群的92%，其中包括广东省肺癌研究所两项未发表的小样本量研究。荟萃分析显示，应用新辅助化疗后患者的总生存明显提高。该分析发现，接受化疗加手术治疗的患者和只进行手术的患者5年总生存率分别为45%和40%。没有明显证据显示术前化疗或术前/术后都进行化疗或术前化疗的疗程数等会对术前化疗的效果产生影响。研究者对所有的试验以及应用铂类化疗方案的试验分析后发现，没有证据表明化疗的效果会受到化疗方案的类型、每种方案包含的化疗药物数或受到化疗方案的类型以及每种方案包含的化疗药物数量的影响。卡铂和顺铂化疗方案的疗效没有明显差异，术后是否进行放疗对疗效也无明显影响。术前化疗可显著改善患者的无复发生存和远处转移发生时间。数据表明，术前化疗和单纯手术两组治疗方案的5年无复发生存率分别为36%和30%。研究者总结认为，基于所有合格的随机对照试验的92%的患者（分期主要是ⅠB～ⅢA期）数据的分析发现，对于可手术切除的非小细胞肺癌患者，术前化疗可以明显延长其总生存期、远端复发时间和无复发生存期。这些发现提示，对大多数上述患者而言，这是一种有效的治疗选择。

2005年，辅助化疗已成为R0切除术后非小细胞肺癌的标准治疗，IALT研究提示辅助化疗比单纯手术提高了4%的五年生存率。也有几个小样本量的研究发现新辅助化疗是一种有前景的治疗模式。提到日程上的问题是新辅助治疗和辅助治疗哪个更好？中国抗癌协会肺癌专业委员会启动了一项国内的多中心研究（CSLC 0501）。这项研究由广东省人民医院发起，国内多个医院也贡献了大量的病例。这项研究纳入临床分期ⅠB～ⅢA期的非小细胞肺癌患者，按照研究中心和分期分层，随机分成先手术后续术后辅助化疗和新辅助化疗后手术两组。研究2006年3月份启动，计划用4～5年时间入410例，2010年10月结束入组。首要终点是3年的DFS，次要终点是3年的OS和安全性数据。入选初治、病理明确的ⅠB～ⅢA期非小细胞肺癌患者，化疗方案，术前术后都各3个周期，泰素帝75mg/m ²，卡铂AUC=5。在新辅助化疗组，化疗方案3～6周后手术；辅助化疗是在手术后3～8周进行。因为CALGB 9633在2008年发表，ⅠB期肺癌术后辅助化疗没有明显获益，因此2008年排除了原发灶4cm以下ⅠB期肺癌的入组。研究推迟到2011年5月结束，在接近5年的时间，总共198例患者纳入研究，实际入组是计划入组要明显延迟。两组的基线资料基本均衡，而辅助化疗组有更大比例的非吸烟患者。因为化疗和手术的顺序不一样，新辅助化疗组化疗的依从性较好，辅助化疗组接受手术的比例比较高。新辅助化疗组全部进行了化疗，而辅助化疗组只有85%完成。进行3个周期化疗的比例是91.8% vs.82.6%。完全性切除手术的患者比例辅助化疗组是高于新辅助化疗组的，91.1% vs. 82.5%。新辅助化疗组有15.5%的患者没接受手术，原因包括肿瘤进展、化疗毒性和化疗后非依从等。两组的化疗相关毒性耐受良好，最常见的毒性是粒细胞下降，两组的围术期并发症没有区别。新辅助化疗组的中位DFS是28个月，辅助化疗组发生事件未达到半数，辅助化疗组的DFS有更好的趋势，OS两组都没有达到中位发生事件。研究者总结：临床ⅠB～ⅢA期非小细胞肺癌完全切除术后围术期化疗是可行和安全的。初步数据显示两组3年DFS相似，OS生存数据将在近期内公布。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，有效率高达70%左右，6个随机对照研究确定了一线使用EGFR-TKI可改善EGFR突变肺癌的肿瘤缓解率和无进展生存期（PFS）。EGFR突变肺癌TKI应用的适应证已从二线到一线，能否从进展期一线进一步扩展到早中期辅助/新辅助，从延长晚期肺癌PFS到提高可手术患者的治愈率是一个令人期待的研究方向。从EGFR-TKI药物上市不久之后，国内一些医生已经开始推荐病人在围术期使用TKI，但直至今天仍然是颇具争议性的问题，围术期TKI的应用也和目前一些转化性研究的新概念息息相关。早期肺癌和进展期肺癌可能是生物学特性不一样的肿瘤。在一线治疗中，针对多个异质性靶病灶持续应用直至进展；而在早中期肺癌的辅助新辅助治疗中，针对的是异质性相对单纯的肿瘤，有效率更高。而另一方面，在新辅助TKI治疗停药后，由于癌基因成瘾依赖抑制的解除，会不会使肿瘤的增殖反弹提前出现等一系列问题仍然未被充分阐明。

EGFR-TKI新辅助治疗唯一的前瞻性研究是加拿大多伦多大学针对临床Ⅰ期肺癌的单组研究。共36例患者纳入分析，EGFR突变率为17%，TKI新辅助治疗28天，TKI和手术间期平均为3天，总体有效率11%，肿瘤进展率9%，突变病人有效率为50%。这个研究证实了TKI新辅助是可行和安全的，回答了质疑TKI影响伤口或支气管残端愈合的观点。其后，他们分析TKI新辅助治疗后患者手术切除标本的病理标本，比较特征性的改变是肿瘤细胞结构的减少，增殖指数的下降和大面积纤维化的疤痕组织代替，局灶残瘤主要集中在纤维间质和淋巴细胞浸润区域。2007年至今，多个集中在ⅢA期N2的个案报道也提示TKI新辅助治疗可以使N2影像学降期，从而使患者有机会接受根治性的手术切除，甚至使原本在循环血中能检测到的EGFR突变，通过TKI治疗后消失，但缺乏生存资料的随访数据。日本JCOG报道了一组进展期EGFR突变肺癌接受TKI治疗后进行挽救性手术的9例回顾性分析，该研究中TKI治疗有效、降期至Ⅰ～Ⅱ期并且血清肿瘤标记物达到正常后接受手术，其中7例病理分期高于术期临床分期，PFS只有6个月，但OS达32个月。上述个案报道和小样本量回顾性分析都呼吁在3AN2期中开始TKI新辅助治疗研究。

广东省肺癌研究所在2008年1月注册了一项，单中心/非随机/开放/治疗相关毒性和疗效的2期因子分配（factorial assignment）研究——生物标志物指导下的新辅助治疗。研究过程中把TKI新辅助治疗用药天数从30天调整到42天。本研究的主要目的是探讨TKI在EGFR突变 3aN2期肺癌患者的疗效，另设置了一组EGFR野生型患者接受健择卡铂新辅助治疗作为同期的背景对照。对于纵隔镜或PET/CT证实为N2的患者，EGFR野生型接受3疗程健择卡铂新辅助化疗后评价疗效，对于EGFR突变患者，进行42 天erlotinib治疗后如没有进展则接受手术探查，如进展则换二线或联合化放疗。主要观察指标为新辅助治疗的客观有效率，次要观察指标包括分期下调、完全切除率、副作用、PFS和OS，该研究目前完成了第一阶段的入组，野生型接受健择/卡铂新辅助治疗和EGFR突变接受 TKI治疗各12例。生物标志物指导下的新辅助治疗可用于NSCLC治疗是将晚期肺癌的治疗策略移植到相对早期的肺癌治疗中。在晚期肺癌的治疗中，个体化治疗策略会依据不同的基因分型采用不同的治疗策略。ⅢA期肺癌本身就处于手术与非手术的边界，尤其是对于多站转移和bulky淋巴结转移的ⅢA3期N2。通过新辅助治疗可以缩小肿瘤，将肿瘤分期下调，清除循环血中潜在的微转移，增加患者接受手术的机会。但是存在的问题就是有效率不够高，部分患者新辅助治疗期间肿瘤进展，我们希望通过基于生物标记物个体化治疗策略提高新辅助化疗的有效率和治愈率。而厄洛替尼在新辅助治疗中提高患者响应率，但是并没有带来该亚组患者无进展生存期或总生存期的改善，中位生存期低于吉西他滨/卡铂组，是什么原因？第一个原因是目前的2期临床试验阶段，样本量还比较小。第二个原因的机制是厄洛替尼组停药后存在一个反跳（disease flare/rebound effects）的效应。这个研究目前发现的对于ⅢA-N2期非小细胞肺癌患者，生物标志物指导下的新辅助治疗策略是可行的，但它只是提高了术前治疗的有效率，对术后的生存没有明显的影响。我们在这个2期临床临床研究的基础上，又进一步启动了一个多中心随机对照研究，在新辅助的基础上再加上后续辅助治疗。另一个方向是应用更多的靶点对基于生物标记物的新辅助治疗进一步细分。

如何选择TKI辅助治疗的人群？其一是选择高复发风险的人群，如Ⅱ～ⅢA期特别是有淋巴结转移的患者，二是选择对TKI高有效率的EGFR突变人群，在这两个原则的基础上，结合中国肺癌患者的高达40%的EGFR突变率。2011 年9月，CTONG启动了两项国内多中心随机对照临床研究（CTONG1103/EMERGING和CTONG1104/ADJUVANT），均是针对EGFR敏感突变阳性、可手术的NSCLC患者。CTONG1103招募术前PET/CT、EBUS或纵隔镜提示纵隔淋巴结转移（N2）的病人进行围术期erlotinib对照吉西他滨/顺铂化疗，健择/顺铂组术前2个疗程，如评估有效，术后继续两疗程辅助化疗，Erlotinib组术前42天，如患者获益继续辅助TKI治疗1年，终点指标是PFS。研究期间的EGFR-TKI（厄罗替尼或吉非替尼）均免费提供，将为阐明EGFR-TKI在可手术NSCLC的地位提供高级别循证医学证据。

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