近10年来，以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）作为靶点所代表的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）个体化治疗，取得了极大的成功，EGFR突变的晚期NSCLC接受EGFR TKI治疗，中位总生存时间已达24～30个月。目前的研究热点在于如何克服EGFR靶向治疗的耐药。EGFR-TKI 耐药机制包括：20外显子T790M 突变、原癌基因MET扩增和过表达等 ^［1，2］。本文就EGFR突变NSCLC中原发和继发性c-MET信号通路改变所引起的耐药研究进展进行综述。

c-MET是一类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinases，RTKs）超家族成员 ^［3］。编码该受体的基因位于7号染色体q21-31区，大小约110kb，包括21个外显子。c-MET受体由50kD的α链和145kD的β链组成的异二聚体，包括sema（semaphorins），PSI（plexins，semaphorins，integrins），4 IPT重复区域（immunoglobulins，plexins，transcription factors），TM（transmembrane），JM（juxtamembrane），和TK（tyrosine kinase）保守蛋白区域。胞外氨基末端500个残基折叠成一个大的sema区域，为与配体结合及受体二聚化所必需的重要结构。PSI 区域紧接在sema区域后面，大约有50个残基和4个二硫键，这个区域通过四个IPT区连接到跨膜螺旋。在细胞内，c-MET受体包含一个酪氨酸激酶催化域，有4个关键的调节酶活性的酪氨酸残基，形成几个信号传导蛋白的停泊位点，进而导致生物应答 ^［4］。c-MET最先是从人骨肉瘤衍生出的细胞系中分离出来的，随后发现主要是在上皮细胞上表达 ^［5］。在胚胎发育和成年时期，很多器官上皮细胞表面表达c-MET受体，包括肝、胰腺、前列腺、肾脏、肌肉和骨髓 ^［6］。

HGF是c-MET的唯一配体，最先作为促进肝细胞分裂的物质被发现，随后证实其和分散因子是同一种物质（scatter factor，SF），可以诱导上皮细胞分裂 ^［7］。HGF主要来源于间质细胞，以旁分泌的形式作用于表达c-MET受体的上皮细胞。编码HGF的基因位于7号染色体q21区，大小约70kb，包括18个外显子和17个内含子。HGF前体是由间质细胞分泌，由728个氨基酸残基组成的单链，在蛋白水解酶的作用下产生活性形式，成熟的HGF是由96kDa的α链和34kDa的β链经二硫键连接组成的异二聚体。HGF含6个结构域，分别为氨基末端结构域、4个Kringle结构域及SPH结构域（serine proteinase homology，SPH）。HGF/c-MET具有多种生物学功能，可以促进细胞增殖、生长、运动、分散、分化和形态发生 ^［8］。

当c-MET 与其配体HGF结合后，触发受体二聚化和转移磷酸基，胞质中酪氨酸残基（Tyr1234、Tyr1235）可发生自身磷酸化，从而激活c-MET 胞质内蛋白激酶结构域中酪氨酸激酶（phosphotyrosine kinase，PTK），激活的PTK可引起c-MET 羧基末端酪氨酸（Tyr1349、Tyr1356）的自身磷酸化 ^［9］。c-MET激活招募衔接蛋白Gab1 和 Grb2、激活 Shp2、Ras和ERK/MAPK，细胞质中的多种效应蛋白募集到磷酸化的羧基末端并被快速磷酸化，最后激活细胞内多种信号通路，如phosphoinositide 3-kinase（PI3K）/AKT、Ras-Rac/Rho、mitogen-activated protein kinase（MAPK）及Stat3通路等 ^［10］，促进细胞变形、增殖、抗凋亡、细胞分离、运动和侵袭 ^［11］。

正常的HGF/c-MET 信号通路在不同细胞、不同分化阶段参与多种生理过程，如胚胎发育过程中控制细胞的迁移，组织损伤后的修复等。c-MET表达的异常调节有过表达、组成的激酶激活、基因扩增、通过HGF旁分泌和自分泌激活、c-MET突变以及后继的改变 ^［5］。虽然在大部分肿瘤中c-MET扩增的发生率一般较低（＜1%），但是NSCLC的发生率可达2%～4% ^［12］，c-MET 基因扩增，导致蛋白过表达和激酶激活。到目前为止，HGF/c-MET通路最常见的失调机制是过表达，可通过c-MET基因扩增或者通过扩增依赖性途径提高c-MET表达水平 ^［13］。c-MET过表达的肿瘤中，c-MET可以不依赖HGF被激活 ^［14］。异常的HGF/c-MET信号通路在肿瘤发生发展中起非常重要作用，能诱导肿瘤的生长、侵袭和存活 ^［7，11］。

c-MET突变激活激酶或者使激酶对刺激高度反应，改变活化程度或者蛋白有效降解，进而延长生物化学信号的持续时间。c-MET突变可以发生在胞外和胞浆区域。在遗传性乳头状肾癌中第一次发现c-MET激酶区突变 ^［15］。对肺癌和其他实体瘤外显子的系统性分析显示cMET突变主要发生在sema和JM区域。

c-MET的胞外sema区由外显子2编码，为HGF结合提供特定的位点。突变分析显示该区域是受体激活和二聚化所必需的 ^［16］。7%胸膜间皮瘤发生该区域突变（N375S、M431V和N454I），但是这些突变在细胞恶性转化中的作用仍然不详 ^［17］。研究报道肺癌sema区域种系存在突变 ^［18］，例如，在亚裔和高加索肺癌患者中检测到N375S突变，但是在非裔美国肺癌患者中没有发现该突变。在肺癌，N375S更常见于鳞癌而非腺癌或大细胞癌。sema区域突变导致c-MET与HGF亲和力不同，体外研究显示N375S 突变可能导致对MET抑制剂耐药 ^［18］。

JM 区域具有特征的功能获得性突变是受体酪氨酸激酶FLT3。FLT3出现在大约20%急性髓性白血病患者中，可以调节FLT3激酶的催化活性 ^［19］。在急性髓性白血病中发现c-MET的JM区域 T992I突变，尽管急性髓性白血病的发生通常与JM 区域c-MET突变可能无关 ^［20］。JM区域c-MET突变的Rottweiler狗发生癌症的风险增加。74% Rottweiler狗携带功能获得的MET G966S种系突变，更容易发生淋巴瘤、骨肉瘤和组织细胞肉瘤等恶性肿瘤 ^［21］。一些JM 区域突变加快人恶性肿瘤的形成而不是完全转化为恶性肿瘤。例如c-METT992I 突变和MET激酶激活不完全相关，然而，无胸腺的裸鼠接种表达c-MET-T992I 的NIH3T3细胞系比c-MET野生型细胞系更快发生恶性肿瘤 ^［22］。除了T992I突变外，在126例肺腺癌患者中发现R970C和T992A种系突变，可能与肺癌发生有关 ^［23］。SCLC组织样本和细胞系的突变分析显示JM 区域发生R970C，T992I和S1040P突变。R970C突变出现在非裔美国人和高加索肺癌患者中，但罕见于非亚裔患者。体外实验显示这些改变促进肺癌发生、细胞迁移和c-MET蛋白磷酸化 ^［24］。活性氧（reactive oxygen species，ROSs）水平增加可能和R970C和T992I改变相关 ^［25］。很多肿瘤细胞中ROS来源于线粒体，传导癌症信号通路，促进基因组不稳定 ^［26］。

c-MET激酶区域活化是信号传导和生物应答所必需的。c-MET激酶区域突变并不常见，并且大部分c-MET激酶区域的激活突变发生在散发的乳头状肾癌（体细胞）和遗传性乳头状肾癌（种系）中 ^［15］。这些突变导致c-MET激酶活性增加，促进细胞运动和肿瘤转移 ^{［15，27］}。尽管很多研究致力于发现编码c-MET基因所有外显子的其他突变，但是可以推测小分子酪氨酸激酶抑制剂如BCR-ABL 和其他激酶诱导治疗的使用可能导致c-MET激酶区域的再次突变 ^［28］。

c-MET基因扩增可以激活c-MET受体。10%～20% 人胃癌细胞中检测到c-MET基因扩增 ^［29］，c-MET扩增显示出对MET抑制剂治疗敏感 ^［30］。

断裂-融合-桥接（breakage-fusion-bridge，BFB）机制被认为是导致c-MET基因扩增的主要原因 ^［31］。在NSCLC中，c-MET基因扩增和paxillin表达显著相关，而paxillin是一种局灶吸附蛋白参与细胞骨架功能的调节。因为c-MET基因扩增使得细胞出现恶性转化，可以想象c-MET基因扩增可能导致其他癌基因转化的肿瘤出现治疗耐药。研究证实c-MET基因扩增是EGFR突变肺癌对EGFR小分子抑制剂耐药的机制 ^［32］。

c-MET过表达可以导致肿瘤形成。升高的c-MET蛋白水平和c-MET信号通路的功能激活可以转化正常成骨细胞。体外研究发现，c-MET过表达导致人成骨细胞转化为骨肉瘤细胞，体内产生骨肉瘤样疾病 ^［33］。肝细胞过表达c-MET可以诱导转基因鼠发生肝细胞肝癌 ^［34］。Ichimura等研究发现c-MET过表达出现在38.5%（20/52）鳞癌，72.3%（34/47）腺癌以及研究的全部11种NSCLC细胞系中 ^［35］。与邻近正常肺组织相比，NSCLC中c-MET蛋白表达水平通常升高2-10倍，HGF水平升高10-100倍 ^［36］。许多蛋白质和c-MET蛋白表达相关，在神经内分泌肿瘤中，下游靶点paxillin和转录因子pax5与c-MET和/或磷酸化c-MET共同表达 ^［37］。在肺癌易感性和肿瘤发展中，并不需要HGF和c-MET同时表达异常。HGF转录调节了解得很少，但是已经发现增加c-MET表达的几个关键因素，例如缺氧可以诱导c-MET表达，并且增加依赖HGF的侵袭性 ^［38］。在结直肠癌中，c-MET表达上调可能是Wnt信号通路调控的早期事件 ^［39］。转录激活因子的Pax家族成员是调节c-MET蛋白表达的重要因子。在肢体肌肉发育过程中，Pax3和Pax7通过独特的机制调节c-MET表达 ^{［40，41］}。在肺癌，PAX5表达于SCLC，而PAX8表达于NSCLC ^［42］。在SCLC中，PAX5是c-MET的转录因子，并且在细胞核中发现激活的c-MET。可能有组织和谱系特异的其他因子调节c-MET表达。

检测c-MET蛋白表达的方法是免疫组织化学染色（immunohistochemistry，IHC）。随着使用IHC染色的强度标准不同，文献报道的MET表达率不同。一种IHC染色的方法分为0-3。根据染色阳性的肿瘤细胞百分比，染色程度计分0～100%，最终得分是这两种计分的和。肿瘤组织最终计分≤3 认为是阴性，得分＞3认为是阳性。Sun 等报道在非选择性的NSCLC（n=183）中，c-MET阳性率为67.2% ^［43］。Huang使用H-score系统染色计分方法半定量分析c-MET免疫反应性。染色强度得分和之前的文献描述相同，但是每个强度阳性百分比用百分率计算。H-score是强度得分和得分百分率的乘积，得分范围0～300。结果显示NSCLC（n=120）中，c-MET过表达的发生率为51% ^［44］。

EGFR-TKIs已经成为EGFR突变的NSCLC患者一线标准治疗，延长了患者无进展生存期（Progression-Free-Survival， PFS），改善了患者生活质量 ^［45］。但几乎所有的EGFR突变患者最终会对EGFR-TKIs治疗产生获得性耐药 ^{［46，47］}。

EGFR-TKIs获得性耐药的主要机制有EGFR-T790M突变、c-MET基因扩增或者表达，其中c-MET基因扩增占5%～22% ^{［1，2，33］}。Engelman等认为，EGFR突变型肺癌细胞依赖于其自身激活的、通过ErbB3 介导的PI3K/Akt 信号通路而增殖并成瘾；Gefitinib 诱导的细胞凋亡通过下调该通路而实现。该研究组构建了一株开始对Gefitinib 敏感但暴露在递增浓度的Gefitinib 6 个月后产生了耐药克隆的细胞株。他们发现这一耐药归因于c-MET原癌基因的扩增，对c-MET通路的抑制可恢复其对Gefitinib 的敏感性；同样，c-MET扩增导致的Gefitinib 耐药通过以ErbB3 介导的PI3K 的持续激活，从而绕过了Gefitinib 作用的靶点EGFR。为了确认相关发现的临床意义，他们进一步分析了18 例Gefitinib /Erlotinib 获得性耐药患者的肿瘤标本，22%（4 /18）的患者检出c-MET扩增。在获取服药前后配对肿瘤标本的8 个病人中，2 例患者治疗前并不存在的c-MET扩增在，但出现在Gefitinib /Erlotinib 获得性耐药之后 ^［33］。

Benedettini等检测EGFR突变的NSCLC患者在使用EGFR-TKI治疗前c-MET状态，10例EGFR突变的患者中有2例肿瘤中检测到c-MET蛋白表达和磷酸化，对随后的EGFR-TKI治疗疗效差，表现为对EGFR-TKI原发耐药。该研究表明EGFR突变NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗前存在c-MET激活，c-MET可能涉及EGFR-TKI原发耐药机制 ^［48］。Turke等使用高流通量的FISH分析细胞系和患者c-MET状态，结果发现在接受EGFR-TKI治疗前已经有c-MET扩增的细胞亚群存在。在接受EGFR-TKI治疗前或者对EGFR -TKI产生获得性耐药前，EGFR和c-MET可能协同促进肿瘤形成，HGF加速c-MET扩增的发展。c-MET扩增在EGFR突变肺癌激活ERBB3/ PI3K/ AKT信号通路从而导致对EGFR-TKI治疗耐药。HGF激活c-MET通过 GAB1 信号通路也导致耐药的发生。不管是c-MET扩增还是自分泌的HGF导致的EGFR-TKI耐药，都可以通过联合抑制EGFR和c-MET来克服。c-MET激活的EGFR突变NSCLC可能从早期的联合抑制EGFR和c-MET治疗中获益。单纯抑制c-MET或EGFR都不足以完全阻断EGFR-TKI耐药细胞系的信号传导 ^［49］。

总之，c-MET扩增通过激活EGFR非依赖的HER-3以及下游PI3K/AKT下游信号通路的磷酸化促进细胞对EGFRTKI原发或继发耐药，而抑制c-MET阻断HER-3/PI3K/AKT激活，可以恢复EGFR-TKI的敏感性。需要一种新的方法来治疗EGFR-TKI获得性耐药，也要识别未接受EGFR-TKI治疗前就已经携带c-MET扩增的EGFR突变NSCLC，这些患者可能从起始的联合抑制c-MET和EGFR的治疗中获益。

Cappuzzo等利用FISH技术对435例NSCLC术后标本进行检测，发现c-MET基因拷贝数≥5的患者48 例（11.1%），单变量分析发现c-MET 基因拷贝数高的患者预后较差（HR=0.59，95%CI：0.41～0.85，P=0.005），多变量模式分析也显示c-MET 基因拷贝数高的患者死亡风险高（HR=0.66，95%CI：0.43～0.99，P=0.04）。该研究进一步分析 EGFR FISH 阴性（n=212）患者亚组中，c-MET基因拷贝数≥5（n=15）的患者总生存时间较短（中位生存期：22.6个 vs. 55.9个月，P=0 .0001）。在EGFR FISH阳性（n=159）患者亚组中，c-MET基因拷贝数≥5（n=15）的患者总生存时间较短（中位生存期，28.9个月vs. 42.6个月，P=0.2），但是差异没有达到统计学意义 ^［50］。Huang等的研究发现，72例EGFR野生型患者c-MET过表达者（n=37）总生存差于c-MET阴性患者（29.8个月 vs. 69.1个月，χ ² = 7.420，P = 0.006）。然而在30例EGFR突变患者中，c-MET过表达患者（n=17）总生存略短于c-MET阴性患者，但是差异没有统计学意义（35.0个月 vs. 35.9个月，χ ² = 0.114，P = 0.735）。多因素分析显示c-MET 过表达是EGFR野生型NSCLC患者预后差的独立因素，但在EGFR突变NSCLC患者中没有这种趋势 ^［44］。

综上所述，这些研究提示c-MET 可以作为判断NSCLC 患者预后的一个重要标志物，其预后价值可能依赖EGFR突变状态的不同而不同。若c-MET表达或基因扩增数高于正常，则患者预后较差，特别是EGFR野生型患者。

Tivantinib（ARQ-197）是美国ArQule 公司与日本Daiichi Sankyo 等公司联合研发的非ATP依赖的c-MET抑制剂。Tivantinib对未活化的c-MET 具有较强的选择性抑制作用，并且可抑制c-MET 的自身磷酸化 ^［51］。TivantinibⅡ期临床试验比较了Tivantinib联合erlotinib对Tivantinib联合安慰剂的疗效。共入组167 例NSCLC 患者，实验组84 例，其中54%为腺癌。研究结果显示：两组无进展生存期分别为3.8 个月和2.3个月（HR=0.81，95%CI：0.57～1.16，P=0.24），总生存期分别为8.4 个月和6.8个月（HR=0.88，95%CI：0.6～1.3，P=0.50）。在病理类型为非鳞癌患者中，无进展生存期分别为4.3个月和2.2个月（HR=0.71，95%CI：0.46～1.1，P =0.12），总生存期分别为9.9 个月和6.8 个月（HR=0.72，95%CI：0.6～1.3，P=0.18） ^［52］。在此基础上，研究者设计了Tivantinib的Ⅲ期临床试验MARQUEE，拟入组1000例非选择的晚期非小细胞肺癌2～3线治疗，2012年的中期分析发现不能达到OS的终点指标而提前终止该试验。2014年ASCO报道了ATTENTION研究结果，厄洛替尼联合tivantinib 组有14例患者（其中3例死亡）发生间质性肺炎，而厄洛替尼联合安慰剂组有6例（没有一例出现死亡）发生间质性肺炎。因为两组间观察到的不均衡的间质性肺炎的发生率，该研究入组到307例患者而提前终止。虽然该研究缺乏统计学检测效率，但是研究显示联合治疗组OS数值上有延长，但是未达到统计学差异，中位OS为12.9个月 vs. 11.2个月，HR 0.891，P=0.427 ^［53］。Tivantinib的研究提示了一个不容回避的问题，为什么一个号称针对cMET的抑制剂，在Ⅲ期临床试验的研究对象却是非选择人群？

Crizotinib 最初的研发是针对c-MET 的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其机制主要是通过抑制c-MET激酶与ATP 的结合及两者结合之后的自身磷酸化而发挥作用 ^［54］。Ou报道1例存在c-MET扩增而无ALK融合基因的NSCLC 患者使用Crizotinib 后获得快速持续的缓解，提示Crizotinib在临床上可能作为一种c-MET 抑制剂 ^［55］。Camidge 等在2014年的ASCO大会上报道Crizotinib在晚期 c-MET扩增的NSCLC中的疗效和安全性，使用FISH 检测c-MET扩增状态，入组患者按 MET /CEP7比率分为三组：≥1.8～≤2.2（低），＞2.2≤5（中）和 ≥5（高）。这项研究是一项正在进行的Crizotinib 的Ⅰ期研究中的一部分（NCT00585195）。入组患者接受crizotinib 250mg BID治疗，截止到分析，共入组14例患者晚期NSCLC，其中低 c-MET扩增2例（MET/CEP7≤1.8～≥2.2），中度cMET扩增6例（MET/CEP7＞2～＜5），高度扩增6例（MET/CEP7≥5），低扩增者的有效率为0，中扩增者17%，高扩增者67%。75%患者出现治疗相关AEs：最常见的是腹泻（50%）、恶心（31%）、呕吐（31%）、外周性水肿（n=25%）和视觉受损（25%），大多数为1度。该研究认为 Crizotinib 可以有效治疗c-Met扩增的NSCLC，耐受性好，毒副作用可以处理，需要进一步研究证实Crizotinib治疗c-MET扩增的 NSCLC的疗效，并且探索MET/ CEP7比和疗效的相关性 ^［56］。

MetMb 是美国基因泰克（Genentech）与罗氏（Roche）公司联合研发的抗c-MET单克隆抗体，其作用机制是阻止HGF 与c-MET 的结合及c-MET 二聚体化，抑制HGF/c-MET 介导的肿瘤生长。MetMb的Ⅰb 期临床试验显示出较好的安全性和耐受性，推荐剂量为15mg/kg每周一次。MetMb 的Ⅱ期临床试验主要是比较MetMb 加厄洛替尼与安慰剂加厄洛替尼用于二线或三线治疗NSCLC的效果，该试验共入组137 例患者，随机分配入组，结果显示MetMb 加厄洛替尼组PFS 及OS 并没有临床获益，然而，对于Met阳性肿瘤（IHC 2+/3+）的患者，在厄洛替尼治疗基础上加用MetMb显著延长了患者的无进展生存期（PFS：HR 0.53，P=0 .04）和总生存期（OS：HR 0.37，P=0.002）。而MET阴性患者接受erlotinib 联合MetMb治疗显示缩短的PFS（HR 1.82，P=0.05）和OS（HR 1.78，P=0.16） ^［58］。在此基础上开展的MetMab Ⅲ期临床试验，却遭遇滑铁卢，2014年ASCO年会报道了该项研究结果，用cMET过表达选择患者进行MetMab联合erlotinib或MetMab联合安慰剂治疗，PFS和OS的差异均没有统计学意义，安慰剂甚至有更长生存的趋向。

一项tivantinib联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC Ⅱ期多中心单臂的临床研究，入组患者为EGFR-TKI治疗后疾病进展的NSCLC患者。共45例患者接受联合治疗，22例为c-MET高表达患者，客观反应率（objective response rate，ORR）为 9.1%（95%CI 1.1～29.2），中位PFS为125天（95%CI 43～212）；c-MET低表达患者22例，ORR%为0.0（95%CI 0.0～15.4），中位PFS为43天（95%CI 42～127）；该研究发现在EGFR-TKI治疗耐药的 EGFR突变NSCLC 中，高c-MET表达或没有EGFR耐药突变的患者可能从厄洛替尼联合tivantinib治疗中获益 ^［59］。

一项cabozantinib联合厄洛替尼治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR-突变NSCLC 患者的Ⅱ期研究，从2013年5月到2014年1月四个中心共入组 37例患者，中位年龄 63岁，63%女性，51% 为 PS 0。4例患者获得 PR（2例确认，2 例未确认），13 例患者仍然接受治疗。20/23 证实肿瘤生长受到抑制（倍增时间增加 30%）。腹泻（10/35，29%）是最常见的3 度AE，其他的3度AE有皮疹（6%）。4 度AE包括恶心（1例）、脂肪酶升高（2例）、淀粉酶升高（1例）。相关研究正在确定疗效和MET 扩增及 T790M突变的关系。该研究认为厄洛替尼和cabozantinib联合可以治疗EGFR TKI 耐药的EGFR突变NSCLC患者 ^［60］。

INC280是一种高选择性的，口服MET 抑制剂。临床前研究证实INC280联合EGFR TKIs在MET激活EGFR突变NSCLC中有抗肿瘤疗效。一项单臂Ⅰb/Ⅱ期临床研究INC280联合吉非替尼治疗EGFR突变MET阳性NSCLC安全性和有效性（临床试验编号：NCT01610336）。该试验入组标准：年龄 ≥18岁，ECOG PS ≤2，EGFR突变NSCLC且EGFR TKI治疗耐药，MET异常（扩增 FISH ≥5 CN或过表达 IHC 2/3+）。结果：46例患者入组（59%女性，中位年龄 58y）。患者接受7个剂量组INC280 100～800mg qd 和 200～600mg bid，联合吉非替尼250mg qd。2例患者出现 剂量限制性毒性，表现为头晕（800mg qd）和呼吸困难（600mg bid）。最常见药物相关副作用有恶心（27 %）、呕吐、腹泻和皮疹（22%）。3/4度药物相关不良反应：脂肪酶升高（7%）、淀粉酶升高（5%）。一例患者出现死亡，不能排除是否药物相关。6例患者（15%）PR患者均有MET高表达。结论：口服 INC280联合吉非替尼耐受性良好，初步的临床疗效支持进一步评估INC280 联合吉非替尼治疗MET阳性 EGFR-TKIs耐药的NSCLC ^［61］。

HGF/c-MET通路是肺癌领域活跃的一项研究，MET 过表达和/或扩增在肺癌的发病机制的扮演重要角色。HGF/c-MET通路是未来肺癌靶向治疗的重要发展方向。除了肺癌，很多实体瘤都有c-MET激活，是否存在一类c-MET激活的肿瘤，这些肿瘤都可以从抑制MET治疗中获益呢？哪一种检测方法可以最佳最可靠地甄别获益患者，这些患者在临床和分子学方面有何特征，如何克服MET抑制剂获得性耐药，与何种药物联合治疗的方案最佳，这些都是未来临床医师面临的挑战。

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