肺癌是世界病死率最高的肿瘤 ^［1］，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%以上，由于缺乏典型的早期症状，大多数患者在确诊时已经处于疾病的中晚期，从而失去手术机会，因此药物治疗成为肺癌的主要治疗手段。2008年，一项汇聚了16项随机对照研究的meta分析 ^［2］结果显示，在2714例NSCLC患者，化疗有显著的生存获益，1年生存率提高了10%，自此奠定了化疗在晚期NSCLC治疗中的主导性地位。然而在随后的研究中发现，即使最好的化疗有效率也只有20%～40%，并且伴有不可避免的毒副作用，也就是说，每10个晚期NSCLC化疗患者中，有6～8人是“陪同化疗”，因为他们从化疗中只获得了毒副作用。因此，如何改善提高化疗的有效率，成为了当前肺癌治疗迫在眉睫的任务。

近年来，分子靶向药物的出现及其对特定基因人群治疗的高有效率提示我们，NSCLC是一组分子生物上高度异质性的疾病，而正是这种异质性导致了同一化疗方案对不同的个体治疗反应不同。2004年的ASCO年会上，首次提出了“个体化治疗（individualized treatment）”的概念，即根据癌症患者药物遗传学和药物基因组学特点，采用特异和最佳的治疗药物方案进行治疗的方法。对于晚期NSCLC的治疗，化疗比分子靶向治疗具有更大更明显的毒副作用，为了避免患者遭遇不必要的药物毒副作用，杜绝“陪同化疗”的现象，根据个体基因型选择不同的药物不仅仅体现在分子靶向治疗中，更应该体现在化疗中。

自20世纪80年代化疗进入临床应用以来，有效地延长了肺癌患者的总生存期，因此在很长一段时间内，化疗是晚期肺癌最有效的治疗方法。近10年来，由于分子生物学的蓬勃发展，肺癌的治疗进入了全新的靶向治疗时代，以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗药物具有疗效确切，毒副反应低，应用方便等特点，完全颠覆了既往的肺癌治疗模式，大有取代化疗之势，甚至有学者认为在未来的几十年后，疗效相对较低，毒副反应较大的化疗将退出历史的舞台，肺癌的治疗将彻底进入靶向治疗的时代。

我们不禁思考，在将近30年的时间里，化疗为肺癌患者带来的获益真的可以被靶向治疗所取代么？根据最新的NCCN指南，对于新确诊的晚期NSCLC患者，首先应进行基因检测筛选靶向药物优势人群，而在众多驱动基因中，目前上市可供临床应用的只有EGFR、ALK基因突变相对应的抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、克唑替尼。文献报道，在NSCLC患者中EGFR突变发生率约为17% ^［3］，而ALK发生率仅为5%左右 ^［4］，也就是说只有很少的一部分NSCLC患者可以从靶向治疗中获益，而绝大部分患者需要通过接受化疗来延长其生存期。另一方面，对具有基因突变的患者来说，首选靶向治疗已经得到各指南的广泛认可，但他们真的不需要化疗了么？在临床应用靶向治疗时，大部分患者在开始时可获得较好的疗效，但随着治疗时间的延长，绝大部分患者会出现获得性耐药，从而导致治疗的失败。2012年ASCO年会上周彩存教授报告了OPTIMAL补充研究表明，单用EGFRTKI治疗的患者OS为20.67个月，而EGFR-TKI与化疗均接受的患者OS可达30.39个月，该项研究的结果有力地证明了，在存在靶向驱动基因的患者中，化疗仍占据着不可或缺的地位。

无论是NCCN或是ACCP指南对NSCLC的推荐化疗方案均为含铂两药化疗方案，可见铂类药物在NSCLC的化疗中占有举足轻重的地位。经典的铂类药物，如顺铂、卡铂，其铂原子与DNA鸟嘌呤亲核性的N7位点结合，形成铂-DNA加合物，引起靶细胞DNA链内与链外交联，阻碍DNA聚合酶复制而迫使DNA合成停止，促使肿瘤细胞凋亡。DNA修复系统能够清除铂-DNA加合物，恢复DNA的完整性，因此DNA的损伤修复能力是铂类药物耐药机制研究的重要方向。

切除修复交叉互补基因（excision repair cross-complempentary gene1，ERCC1）

核苷酸切除修复（Nucleotide excision repair，NER）是DNA修复最主要的途径，ERCC1基因表达产物是NER途径的限速酶，其功能活性的高低可以反映DNA核苷酸切除修复活性的水平。ERCC1具有核酸内切酶活性，与DNA修复酶缺乏互补基因F（XPF）形成紧密的异二聚体（ERCC1-XPF），该二聚体具有识别和切除DNA 5′端的双重作用。已有研究证实ERCC1mRNA表达水平与DNA修复水平明显相关 ^［5，6］，并且ERCC1mRNA高表达与铂类耐药的发生呈正相关 ^［7］。

2007年，Cobo教授等 ^［8］对ERCC1的研究是第一个前瞻性Ⅲ期临床研究，也是个体化化疗的首个前瞻性研究，在“个体化化疗”的探索历程中具有里程碑式的地位。研究纳入了444例Ⅳ期NSCLC患者，按1∶2随机入组，对照组接受多西他赛+顺铂方案，试验组则根据ERCC1mRNA表达水平选择用药，ERCC1mRNA低表达者接受多西他赛+顺铂方案，而高表达者用多西他赛+吉西他滨方案。结果显示，试验组客观有效率为51.2%，对照组为39.3%（P=0.02），因此作者认为ERCC1mRNA表达水平可以预测多西他赛联合顺铂的疗效。该项研究的阳性结果为很长时间没有进展的肺癌化疗领域注入了一针强心剂，越来越多的研究致力于个体化化疗的探索，但研究结果并不都尽如人意，Bepler等 ^［9］进行的一项随机对照Ⅲ期临床试验，275例NSCLC患者根据ERCC1及RRM1表达水平不同，随机分配至吉西他滨+顺铂组（ERCC1高表达/RRM1低表达）、多西他赛+卡铂组（ERCC1低表达/RRM1高表达）、吉西他滨+卡铂（ERCC1低表达/RRM1低表达）、多西他赛+长春瑞滨（ERCC1高表达/RRM1高表达），对照组选择吉西他滨+卡铂，结果显示，试验组与对照组PFS（6.1个月vs. 6.9个月，P=0.181）及OS（11个月 vs. 11.3个月，P=0.656）无明显差别。2014年，早期非小细胞肺癌术后个体化治疗试验（IFCT-0801）结果公布于JCO杂志上 ^［10］，作者Wislez博士等探讨了基于EGFR突变状态和ERCC1表达的个体化辅助治疗用于Ⅱ期或ⅢA期NSCLC患者的疗效。对照组74例患者接受培美曲塞+顺铂治疗，实验组分为厄洛替尼组（EGFR+）、培美曲塞+顺铂组（EGFR-/ERCC1低表达）、观察组（EGFR-/ERCC1高表达），总成功率为80%，其中标准治疗组为77%，个体化治疗组为83%。然而，研究人员发现本试验中的ERCC1免疫组化结果与2006年国际辅助肺癌试验（IALT） ^［11］中明显不同，本试验中ERCC1阳性患者占25.3%，而IALT研究中为44%。利用2011年市售的8F1抗体对IALT样本进行再次染色，发现得到的ERCC1与2006年IALT试验不同，因此，该研究的Ⅲ期临床试验因ERCC1免疫组化结果不可靠而被取消。

乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA1）

BRCA1基因定位于人染色体17q12-21，是首个被发现的家族性乳腺癌易感基因，参与细胞周期调控、基因转录调节、DNA损伤修复、细胞凋亡和泛素化等生物学行为。在乳腺癌细胞株中下调BRCA1水平可以增加乳腺癌细胞对顺铂的敏感性，并导致对抗微管类药物的耐药 ^［12］。因此我们认为，BRCA1mRNA表达水平可能与铂类药物及抗微管类药物的疗效有关，并且在NSCLC中也有多个临床研究证实，BRCA1低表达患者对顺铂治疗敏感，预后较好 ^{［13，14］}。

Booton等 ^［15］进行了一项前瞻性Ⅱ期临床试验，入组人群为晚期非鳞NSCLC患者，根据BRCA1mRNA表达水平随机分配至顺铂+吉西他滨组（BRCA1低表达）、顺铂+多西他赛组（BRCA1中表达）、多西他赛单药组（BRCA1高表达），结果显示三组患者DFS无明显差异。RAP80作为BRCA1相互作用蛋白，可将BRCA1标定到DNA损伤位置，并且可以调节BRCA1活性，作者进一步对该项研究病例标本的RAP80、ABRAXAS mRNA表达水平进行了回顾性分析，发现在BRCA1及RAP80均为低表达患者中位生存超过26个月，因此作者认为RAP80是一种新的预测因子。

基于此项研究结果，西班牙肺癌协作组（Sureland Capital Group，SLCG）开展了以BRCA1、RAP80表达水平位依据选择化疗药物的大样本、多中心、前瞻性Ⅲ期临床研究（BREC，NTC00617656） ^［16］。比较了晚期NSCLC患者用“标准化疗”（顺铂+多西他赛）和“个体化化疗”的治疗结果，根据BRCA1 及RAP80mRNA表达水平水平将试验组分为三组，RAP80低表达、BRCA1高表达接受吉西他滨+顺铂化疗；RAP80中或高表达，接受BRCA1低或中表达，接受多西他赛+顺铂化疗；RAP80中或高表达，BRCA1高表达，接受多西他赛单药化疗。2013年ASCO年会上公布的中期研究结果显示，对照组和研究组mPFS分别为5.49、4.38个月（P=0.07），mOS分别为12.66、8.52个月（P=0.006），有效率分别为37.3%、27.0% （P=0.07），鉴于此阴性结果，该研究被提前终止，作者分析其阴性结果可能与RAP80的预测作用不强及化疗方案选择不当相关。

微管是构成细胞骨架的主要成分，由13条纵向排列的原纤维构成，每条原纤维由α和β两种微管蛋白形成的二聚体组装而成。抗微管类化疗药物就是作用于细胞微管，通过影响纺锤体形成，抑制细胞有丝分裂，进而诱导肿瘤细胞凋亡。β微管蛋白（β-tubulin）是构成微管的主要成分，有7种亚型，已有研究证实其中Ⅲ型β-tubulin（TUBB3）的表达与紫杉醇化疗敏感性相关 ^［17］。

Rosell等 ^［18］回顾性检测了75例接受不同方案化疗的NSCLC患者TUBB3mRNA表达，发现TUBB3低表达患者对紫杉醇治疗的敏感性高（P=0.05）。Sève等 ^［19］检测91例晚期NSCLC患者TUBB3蛋白表达，并发现在其中47例接受紫杉醇化疗的患者中，TUBB3低表达患者治疗有效率较高（61.9% vs. 12.5%，P＜0.001），且有较长的PFS与OS（P=0.003）。而除此之外国内外还有许多类似研究都表明，TUBB3表达与紫杉醇治疗敏感性呈现负相关性，但以上研究都是小样本量的回顾性研究，其结果对临床的知道意义尚不明确，目前仍缺乏大型前瞻性随机对照研究。

也正是基于以上回顾性研究的乐观结果，人们猜想，是否可将TUBB3作为一个治疗靶点，选择性抑制其表达来提高紫杉醇等药物化疗的效果呢？首先在体外实验中，Kavallaris ^［20］等对紫杉醇耐药肺癌细胞的TUBB3mRNA及蛋白表达进行抑制，发现抑制后其对紫杉醇的敏感性增加了39%。Gan等 ^［21］利用小干扰RNA技术，在两种肺癌细胞系中沉默TUBB3表达，明显增高了肺癌细胞对紫杉醇、长春新碱及长春瑞滨的敏感性。而在临床试验中，结果并不十分理想，Edelman等 ^［22］进行的一项Ⅱ期临床研究，比较了TUBB3抑制剂伊沙匹隆+卡铂化疗及紫杉醇+卡铂对晚期NSCLC的疗效差异。191例晚期NSCLC患者按1∶1随机分配至伊沙匹隆+卡铂组（n=95，TUBB3阳性52例，TUBB3阴性43例）、紫杉醇+卡铂组（n=96，TUBB3阳性49例，TUBB3阴性47例），结果显示无论是TUBB3阳性或阴性，两组mPFS均无明显差异，因此作者认为，TUBB3是NSCLC的预后因素，但不能作为药物疗效的预测因子。

核苷酸还原酶（RR）是DNA合成通路中的限速酶，包括RRM1、RRM2两个亚单位。其中RRM1是核苷酸结合位点，控制DNA合成底物的特异性和酶的活性，也是核苷类似物的化疗药物（吉西他滨）的结合位点，并且在体外细胞中发现高RRM1表达与吉西他滨耐药密切相关 ^{［23，24］}。

在临床试验中，Rosell等 ^［25］回顾性分析了100例NSCLC化疗患者，第一次报道了RRM1 mRNA水平在吉西他滨联合铂类化疗中的预测作用，结果显示，RRM1 mRNA低表达的患者mPFS较对照组更长（13.7个月 vs. 3.6个月，P=0.009）。Dong等 ^［26］回顾性分析了229例晚期NSCLCL患者，结果显示在接受吉西他滨治疗的患者中，RRM1低表达者较高表达拥有更好的DCR（P=0.041）及PFS（0.01）；此外，RRM1高表达的患者接受多西他赛或长春瑞滨化疗的DCR及PFS均优于接受吉西他滨化疗患者。Reynolds等 ^［27］进行的一项Ⅲ期临床试验结果显示，RRM1蛋白低表达的患者对吉西他滨的反应率更好，但在生存时间获益上则与对照组无统计学差异。Bepler等 ^［9］进行的一项随机对照Ⅲ期临床试验，275例NSCLC患者根据ERCC1及RRM1蛋白表达水平不同选择不同的化疗方案（具体方案见2.1），结果显示试验组与对照组PFS在统计学上无明显差异，RRM1蛋白水平尚不能够作为吉西他滨疗效预测的指标。一项meta ^［28］分析了18个涉及吉西他滨治疗NSCLC的临床试验，结果发现RRM1低表达患者接受吉西他滨化疗无论是PFS还是OS均优于高表达者。目前临床涉及RRM1与吉西他滨化疗效果的试验还较少，尤其是前瞻性随机对照研究，一项关于RRM1及ERCC1指导下的个体化化疗疗效研究的Ⅲ期临床试验（NCT00499109）正在进行中，期待结果的揭示。

TS是DNA合成的关键酶，在DNA合成与修复中起着重要的作用，也是叶酸代谢循环中的核心酶类之一。培美曲塞是基于经典的抗代谢类化疗药物甲氨蝶呤、氟尿嘧啶基础上的新一代抗代谢药物，它是一种多靶点的叶酸拮抗剂，通过破坏细胞复制所必需的叶酸依耐性辅酶，从而抑制细胞复制，TS是培美曲塞的作用靶点之一。临床前研究显示了TS在肺鳞癌中的表达水平明显高于肺腺癌，并且其表达与培美曲塞的敏感性相关，即TS表达越高，培美曲塞的敏感性越低 ^{［29，30］}，这也解释了为何在JMDB、JMEI、JMEN 3项试验中观察到的培美曲塞对非鳞癌疗效较好的结果。一项临床回顾性研究 ^［31］发现，268例接受培美曲塞化疗的NSCLC患者中，TS低表达者较高表达者的PFS（4.8个月 vs. 3.8个月，P=0.03）及OS（21.4个月 vs. 10个月，P=0.03）均显著提高。最近的一项Ⅱ期临床研究结果显示 ^［32］，随机入组的70例晚期非鳞NSCLC患者中，TS高表达者接受培美曲塞化疗后，其PFS较低表达者差（P＜0.0001）。但目前相关研究较少，且缺乏临床Ⅲ期研究结果的证实，所以仅根据以上结果我们尚不能对TS的预测作用完全信服，因此要得出可靠的结论还有很长的路要走。

纵然以上所述临床试验中，不乏有阳性结果者，但因研究结果的不稳定性，所以不论是美国国立综合癌症网络（NCCN），或是美国胸科医师学会（ACCP）都未将基因指导下的化疗方案选择写入其指南中，究其原因，我们认为可能体现在以下几个方面：

检测方法不可靠。

目前临床上对生物标志物常用的检测方法为免疫组化（IHC）检测蛋白表达水平或实时荧光定量PCR（RT-qPCR）检测mRNA表达水平以判定其生物活性。这两种检测方法各有其优缺点，究竟哪种方法更适合业界内尚未达成共识。Friboulet等 ^［33］对同一批NSCLC组织标本分别采用IHC及q-RCR方法检测了ERCC1蛋白和mRNA表达水平，结果发现在33% IHC高表达的标本中，mRNA呈低表达；32% IHC低表达的标本中，mRNA呈高表达。由此可见，两种检测方法都存在一定的缺陷，IHC技术对组织固定标准及染色方法缺乏统一性，不同研究人员的判读带有一定的主观性，以及所使用的抗体在生产、纯化、保存的条件难以统一，甚至同一抗体的不同研究人员均会导致结果判读的差异 ^［34］。而q-PCR对组织样本的保存条件要求较高，在检测的过程中有可能混杂正常组织，并且检测mRNA水平无法对转录后调节水平作出正确的评估。鉴于以上，有研究者提出可以通过免疫荧光法定量检测DNA修复加合物或聚集灶（如RAD51、H2AX）的方法来判定DNA修复功能的强弱，但此项技术目前还处于实验室阶段，尚缺乏证实其临床应用可行性的数据。

抗体特异性差。

2013年发表在新英格兰医学杂志上的一篇文章 ^［35］指出，ERCC1蛋白具有201、202、203、204四个蛋白亚型，而只有202亚型与铂类化疗预后相关，目前检测ERCC1最常使用的抗体8F1及市场上可见的16种抗体均不能区分ERCC1蛋白的四个亚型，并且由于这四种亚型之间的高度同质性，使得发现一种能够特异性识别ERCC1-202的抗体尤为艰难。最近来自佛罗里达大学的研究人员鉴定出一种新型生物标记物——磷酸胆碱胞苷酸转移酶α（choline phosphate cytidylyltransferase-α，CCT-α），这是一种可以促进免疫系统产生抗体应答的抗原，可通过8F1抗体检测，并且与ERCC1相比较，CCT-α可以更加频繁与特异性的与抗体所结合，因此研究人员认为CCT-α相比ERCC1表达可能会是一个更好的预测指标 ^［36］。

肿瘤是一种多基因介导的疾病。

从分子生物学的角度，肿瘤的发生是从某些染色体上的DNA损伤致使基因突变开始并逐渐演化成肿瘤形成，这一过程中，通常累及一系列的基因突变，可涉及不同染色体上的多基因突变。故单一基因检测难以满足指导个体化治疗的需要，且目前已知的耐药基因数量有限，仅仅如冰山一角，真正能被我们所应用的基因仍待我们去挖掘。

综上所诉，检测方法与抗体的不成熟是个体化化疗发展的重要障碍，重新梳理过去十年内的各项临床试验，可以发现大部分的研究采用免疫组化作为检测方法，而前面所提到的这种检测方法存在的局限性，从而导致试验分组偏差是难以避免的，在这种偏差分组的情况下，试验结果自然也难令人信服，更不用提对临床的指导意义了。因此，在2013年的CSCO年会上，吴一龙教授就曾提出，由于在定量或登记分子标志物检测方法、样本处理不够标准化，mRNA和蛋白检测的异质性等问题尚未弄清楚的情况下使用分子标志物知道化疗方案的选择，实际是画蛇添足、东施效颦，更是对患者的不负责任，不能直接用于临床实践。

随着分子时代的到来，肿瘤个体化治疗必然将成为未来的主流治疗，而在过去的10多年中，诸多的回顾性研究虽然证实了药物靶基因的检测有助于预测化疗药物（铂类、紫杉类、吉西他滨、培美曲塞等）的疗效，但大多数前瞻性临床研究为阴性结果，个体化治疗生物标志物探寻的道路仍然任重而道远，但值得庆幸的是，科学家们并没有停止继续探索的脚步，并且越来越深入的机制研究使得我们能更有力的把握未来试验方案的设计。鉴于以上，我们有理由相信，根据基因检测结果选择个体化化疗方案能进一步改善晚期NSCLC患者的生存。我们也期待更多大型前瞻性临床试验来进一步明确这些靶基因与药物化疗间的相关性，为患者选择低毒高效的个体化化疗方案。

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