第二章 中枢神经系统结核
第一节 结核性脑膜炎
结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由结核杆菌经血行播散引起的一种严重的中枢神经系统结核病。是导致脑脊膜的非化脓性炎症性疾病。其预后较差，致残率较高，病死率可达15%～30%。常继发于肺结核或体内其他部位的结核，大部分为血行播散所导致。疾病早期颅内压轻中度增高，晚期出现完全或不完全性梗阻性脑积水、脑室扩张等后遗症。结核性脑膜炎具有高死亡率和高致残率的特点。
一、临床特点
（一）流行病学
结核性脑膜炎是最严重的肺外结核，经常在结核原发感染后1年内发生，尤其在初染结核3～6个月最易发生。结核性脑膜炎占肺外结核的5%～15%。
（二）临床表现
多起病隐匿，慢性病程，也可急性或亚急性起病，常无明显的结核病接触史。症状表现轻重不一。
1.临床症状和体征
早期表现为发热、头痛、呕吐等脑膜刺激症状；随后出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄、昏睡或意识模糊等；部分或全身性癫痫发作或癫痫持续状态；偏瘫或交叉瘫；颅内压明显增高时表现为头痛剧烈，频繁的喷射状呕吐。体格检查常见脑膜刺激征，颈强直、Kernig征、Brudzinski征阳性等，当炎症发生在脑实质时也可以出现阳性病理征。
2.结核性脑膜炎临床分期
据英国医学研究委员会的分类方法，结核性脑膜炎可分为以下3期：
Ⅰ期：
无特异性症状和体征、无意识模糊、无神经系统功能受损；
Ⅱ期：
有脑膜刺激征、轻度神经系统功能受损（如脑神经麻痹）、运动功能异常；
Ⅲ期：
惊厥或抽搐、昏睡或昏迷、严重神经系统功能受损（轻度瘫痪或全身麻痹）。
（三）实验室检查
1.血沉增快、结核菌素皮内试验强阳性或胸部影像学有结核感染证据。
2.脑脊液检查
颅内压增高可达200mmH2O以上；外观无色透明或微黄、草黄色或稍浑浊；白细胞升高，（300～600）×106/L，淋巴细胞为主，蛋白增高，通常为1～3g/L，糖及氯化物降低。脑脊液涂片结核杆菌检查及结核菌培养阳性率低。
3.脑脊液分子生物学检测
核酸及X-pert检测等具有敏感、快速、特异、高效等优点，其检测阳性率明显高于涂片法和培养法。
4.阿亚拉（Ayala）指数
可判断脑脊液循环是否通畅。
临床判读：>7 脑脊液储量大，提示有交通性脑积水。
<5 脑脊液储量少，提示有蛛网膜下腔梗阻。
（四）影像学检查
头颅MRI平扫+增强扫描，主要表现为脑膜强化、梗阻性脑积水、脑梗死、结核球等。
二、诊断
（一）诊断依据
1.其他部位结核病史，如肺结核病史。
2.急性或亚急性起病。
3.临床表现有发热、头痛、呕吐、乏力、食欲减退、精神差、脑膜刺激征等。
4.典型脑脊液改变：蛋白含量增高，细胞数增高，低糖低氯等。
5.头颅磁共振检查提示脑膜增厚、脑细胞水肿等。中晚期可有结核结节、结核瘤、脑积水等表现。
（二）影像学分型 1.脑膜结核
结核病灶累及脑膜，包括软硬脑膜和基底池脑膜等。
2.脑实质结核
结核病灶累及脑实质，包括结核结节、结核瘤、结核性脑炎和结核性脑脓肿。
3.混合型颅内结核
是脑膜结核与脑实质结核同时存在。
（三）临床分型 1.脑膜炎型
病变主要分布在脑膜。
2.脑内结核瘤型
脑实质有结核病灶，单发或多发。
3.脑脊髓膜炎型
脑膜、脊髓膜和脊髓均有病变分布。
4.脑膜脑炎型
病变分布在脑膜及脑实质者。
5.混合型
病变在上述部位均有分布。
三、鉴别诊断
1.与隐球菌性脑膜炎鉴别，起病慢性，亚急性。其脑脊液改变类似结核性脑膜炎。当抗结核治疗效果不好时，应反复在脑脊液中查找隐球菌。
2.化脓性脑膜炎，重症结核性脑膜炎临床表现与化脓性脑膜炎相似，脑脊液细胞数>1000×106/L和分类中中性粒细胞比例占优势时难以鉴别。可积极查找病原菌。
3.与病毒性脑膜炎进行鉴别。病毒感染通常有自限性，4周左右明显好转或痊愈，而结核性脑膜炎通常迁延不愈。另外，病毒性脑膜炎脑脊液改变轻微或部分指标正常也是区别于结核性脑膜炎的特点。
四、治疗
（一）治疗目标
彻底治愈结核病，降低结核性脑膜炎的死亡率和致残率。提高患者生活质量。
（二）治疗方案 1.抗结核药物治疗 （1）用药指征：
①诊断明确的结核性脑膜炎患者。②在患者临床症状、体征及实验室检查、头颅MRI检查高度提示本病时，即使脑脊液抗酸染色阴性亦应立即开始抗结核治疗。
（2）药物选择：
尽量选择杀菌药及可透过血脑屏障药物。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，或乙胺丁醇、链霉素等是治疗TBM最有效的药物。
（3）方案：
①3HRZE/3HRZ/12HR。②推荐结核性脑膜炎疗程最少12个月。如果脑脊液结核杆菌培养阳性或症状缓解较慢，疗程延长至18个月。③耐药菌株以耐药结核治疗原则进行治疗。④由于成人对异烟肼的快速代谢，在结核性脑膜炎患者，异烟肼的剂量可加至每日900～1200mg，但要注意保肝治疗，防止肝损害的发生。
2.糖皮质激素的应用 （1）激素治疗目的：
减少脑膜的炎症渗出，促进脑膜的炎症消散和吸收防止纤维组织增生，减轻脑水肿，抑制脑脊液分泌，改善机体的应激能力和一般状态，促进食欲，常在抗结核治疗的基础上使用。
（2）方案：
药物以地塞米松作为首选。成人起始剂量10～20mg/d，对于青壮年早期结核性脑膜炎患者建议选择起始剂量20mg/d，晨间1次静脉滴注，之后根据临床症状、颅内压及脑脊液常规生化结果酌情减量，总疗程一般为2～3个月。
3.局部治疗
常用异烟肼0.1g、地塞米松5mg鞘内注射以减轻脑膜防御反应及组织粘连，每周2～3次。
4.结核性脑膜炎并高颅压治疗
（1）高渗性脱水剂：20%甘露醇、甘油果糖或50%葡萄糖等。
（2）利尿性脱水剂，如呋塞米，且易引起电解质紊乱，故不宜单独使用。
（3）腰穿放脑脊液治疗：严格无菌操作，每次10ml可适当降低颅内压力，改善患者高颅压症状。
（4）侧脑室穿刺或引流术：适用于颅内压急剧增高、有脑疝先兆或已经形成脑疝，内科治疗无效者；慢性进行性脑积水其他降颅压治疗无效者。
（5）外科治疗：仅用于脑脊液已无炎症改变的慢性梗阻性脑积水，最常用的术式是脑室-腹腔分流术，但易引起导管阻塞（蛋白升高）。
5.其他辅助治疗 （1）胆碱酯酶：
有改善神经细胞功能、促进意识恢复、改善脑缺氧作用。
（2）三磷酸腺苷：
是机体能量的主要来源，可通过血脑屏障，增加脑血流直接作用于脑组织，促进脑细胞代谢。
五、并发症及预后
1.并发症
脑积水、肢体瘫痪、智力低下、失明、失语、癫痫、尿崩症等。
2.预后
与患者的年龄、病情及治疗是否及时有关；发病时昏迷是预后不良的重要指征；病死率与高龄、延迟诊断和治疗、用药不合理有关；与病人意识障碍、神经系统体征和脑脊液蛋白增高（>3g/L）呈正相关；老年TBM患者临床表现不典型，全身情况差，合并症较多，病死率较高；HIV感染并发TBM的病死率更高。TBM死因多为器官功能衰竭、脑疝等。
六、预防
主要原则是增强体质，注意预防呼吸道传染；加强对结核病患者的管理与治疗；新生儿及儿童按要求积极实施计划免疫接种；早期综合治疗减轻并发症和后遗症；对于在临床上不能除外结核性脑膜炎的患者，应尽早开始抗结核治疗，可提高该病的好转和治愈率。
七、随访
治疗期间每月复查肝肾功能、血常规。每3个月复查头颅磁共振（增强扫描）、脑脊液生化常规检测。
临床常见问题
1.结核性脑膜炎的治愈标准有哪些？
（1）临床症状、体征完全消失，无后遗症。
（2）脑脊液检查正常。
（3）疗程结束后随访观察2年无复发。
2.鞘内注射治疗结核性脑膜炎的适应证有哪些？
（1）脑脊液蛋白定量明显增高，达1.5g/L以上者。
（2）有早期椎管梗阻。
（3）肝功能异常导致部分结核药物停用。
（4）复发或耐药结核时。
3.结核性脑膜炎的预后如何？
（1）结核性脑膜炎的预后与患者的年龄、病情、治疗的早晚有关。
（2）发病时有神志改变是预后不良的重要指标。
（3）经过治疗临床症状和体征消失，脑脊液细胞数和蛋白等指标迅速恢复正常提示预后良好。
（4）老年人症状不典型，全身情况较差，合并症较多，死亡率较高。
（5）HIV感染者由于免疫力下降等，其预后差。
（6）结核性脑膜炎的死因多为多器官功能衰竭、脑疝等。幸存者可能留有各种后遗症。
（李沛军）