第二章　移植肾脏病理学基本概念

一、移植病理学的定义、研究内容与基本诊断方法

（一）移植病理学的定义

移植病理学（transplantation pathology）是将病理学的基本知识与方法应用于器官移植医疗与研究的交叉学科。其主要研究移植物中所出现的相应病理学变化及其发生机制并在此基础上与临床观察、生化检测和影像学检查相结合，以准确、合理地对移植术后并发症予以诊断与鉴别诊断，指导临床予以针对性治疗，同时开展相关的基础研究。

（二）移植病理学的内容

移植病理学包括临床病理学诊断以及基础研究两个方面。移植病理学诊断应属于外科病理学诊断的范畴，是外科病理学诊断工作的一部分。其主要的研究或诊断工作贯穿于器官移植的全过程，包括：

1.供移植器官质量的评估

即借助术前活检以及术中活检（或称零点活检，time-zero biopsy）观察供者器官的质量，判断供者器官是否存在预存性病变、是否存在严重的灌注/保存性损伤。随着移植器官的日益短缺，越来越多的所谓“边缘性供者”器官应用于移植中，移植术前供者器官质量的谨慎评估显得更为重要。

2.移植术后并发症的明确诊断

即对移植器官予以活检及病理学诊断，这是移植病理学工作的核心内容。由于血液循环的中断与再通、免疫学反应等多种因素的作用，移植术后可能出现的并发症包括移植物缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，IRI）、排斥反应（rejection）、免疫抑制剂毒性损伤（immunosuppressive agent toxicity）、移植后感染（post-transplantation infection）、原有疾病复发（recurrent disease）或新发性疾病（de novo disease）以及移植后肿瘤（post-transplantation tumor）等，这些并发症均需要通过活检取病理学诊断进而指导临床予以针对性地治疗，以保证移植器官及受者的长期存活。

3.评估治疗效果和预后

经前述明确诊断和治疗后，可以再次活检以观察和判断各种并发症的治疗效果并评估预后。

4.对丧失功能而切除的移植物以及死后尸检中的移植物进行病理学研究

以明确造成移植物失功能和/或移植受者死亡的真正原因。

5.积累病理学资料并制定国际诊断标准

通过活检及病理学诊断，可积累病理学资料以及活检诊断经验，并通过多中心的协作研究，建立各移植器官的移植病理学诊断标准，进一步规范与指导移植物活检的病理学诊断和提高诊断的准确性。

在基础和转化医学研究方面，目前移植学的基础研究主要集中在器官移植实验动物模型的研究、免疫排斥反应机制的研究、新型免疫抑制药物研究、新型器官保存液研究、免疫耐受研究、新的无创性诊断手段的研究以及异种移植等几个方面，移植病理学在这几个方面的研究中均发挥了重要作用。

（三）移植病理学的基本诊断方法

移植病理学的诊断方法与常规外科病理学基本相同，但更多的是借助活检诊断各种并发症。不仅如此，随着诊断的需要，也越来越多地应用了对移植物的动态病理学监测即所谓的“程序性/计划性活检（protocol biopsy）”方法，以对临床表现不典型的、轻微的所谓“亚临床急性排斥反应（subclinical rejection）”予以早期诊断，以预防慢性排斥反应的发生；此外，病理组织学中的多种技术如冷冻切片技术、免疫组织化学技术及原位杂交和图像分析技术等也逐渐应用于移植病理学的诊断中。

二、移植病理学诊断的特殊性及其对病理医师的专业要求

（一）移植病理学诊断的特殊性

移植病理学诊断贯穿于移植器官切取、保存、移植手术以及术后长期随访的全过程，其具有明显的特殊性，体现在以下几个方面：

1.移植病理学诊断直接关系到移植受者来之不易的“第二次生命”

在临床器官移植中，绝大多数移植病理学诊断均来自于术后对移植物的活检，其目的是对并发症进行明确诊断与鉴别诊断，其诊断结果直接关系到将采取何种治疗措施，也直接关系到移植物与受者的存活、直接关系到受者来之不易的“第二次生命”，不同的诊断结论可能需要采取完全相反的临床处理对策，因此其准确的病理学诊断尤为关键。

2.多种并发症并存，鉴别诊断困难

移植术后可出现多种并发症且各种并发症的组织病理学表现均缺乏病理学诊断的特异性，使得鉴别诊断往往非常困难。

3.病理组织学观察必须与临床紧密结合才能建立准确的诊断

正是由于术后并发症的多样性以及病变缺乏特异性，单纯依赖显微镜下的病理形态学诊断是不足的，病理形态学观察必须与临床各项检查相结合以建立综合性的诊断，脱离临床的移植病理学诊断是不可取的。

4.移植病理学诊断必须及时快速

与常规的病理学诊断不同，移植病理学的诊断直接关系到临床的治疗，常规的病理诊断时间概念已不适用，如急性排斥反应的治疗，必须以最短的时间完成切片的制备并提出诊断结论，在多数情况下，整个病理学诊断过程应在24小时内完成，这样才能切实的指导临床及时而有针对性的治疗。

（二）移植病理学对病理医师的专业要求

正是由于移植病理学所具有的上述特殊性，其对从事移植病理学工作的病理医师提出了更高的要求。这些要求包括：

1.移植病理医生需要全面掌握相关理论　移植病理学医师应具有病理和移植两方面的知识。其首先应是一位具有良好诊断能力的病理学家，同时也必须对移植学有全面的了解。借此，才能做出正确的诊断，才能对临床治疗具有良好的指导意义。

2.移植病理医师必须具备良好的沟通能力　由于移植病理学中的病变缺乏特异性，病理医师除详尽的显微镜观察外，应主动与临床移植医师进行沟通，尽可能全面地了解移植手术及术后处理中的细节，进而结合镜下观察以建立准确的诊断。

3.移植病理医师应不断了解临床其他学科的研究进展移植病理医师应对各项生化检查、影像学检查、免疫和分子生物学检测等新进展所了解，并能主动与各相关科室建立良好的协作关系，能充分调动和合理地应用各种诊断方法以配合病理组织学检查予以明确诊断。同时，随着移植器官排斥反应活检病理学的国际诊断标准得以建立并逐渐为越来越多的移植中心所采用，这些诊断标准也是移植病理医师从事移植病理学诊断的基础之一，应对其有清晰的了解并应用到自己的临床诊断实践中。

三、移植肾脏病理学的基本概念

在认识器官移植的基本内涵后，以下对移植肾脏病理学的基本定义予以阐述。

（一）移植肾活检

即利用多种活检取材方法取得移植肾组织或细胞成分，以协助临床进行多种并发症的明确诊断。移植肾活检（renal allograft　biopsy）方法主要为经皮肤移植肾穿刺活检。在移植肾术后并发症的诊断与治疗观察中，活检一直是最直接、最准确的诊断方法，被誉为诊断的“金标准”。但由于活检标本的合格性、活检组织的局限性以及移植肾多种并发症缺乏病理组织学诊断的特异性等因素，其活检病理学诊断必须在准确观察其病理组织学变化的基础上，密切结合临床和相关检查而予以综合诊断。移植肾穿刺活检具有直接、准确等显著优点，但也应注意其有创性等缺点。

（二）零点活检

零点活检（zero-hour or time-zero biopsy）即以移植手术这一时间点为“0”点所进行的活检组织学检查，通常在移植术中血管吻合完成并开放血流后对移植肾进行穿刺活检（又称灌注后活检，post-reperfusion biopsy），但也可在开放血流前行活检。其主要的目的为观察移植肾缺血、灌注保存以及血流恢复后的再灌注损伤情况、观察供肾是否存在携带性病变如小动脉血管硬化、肾小球硬化、间质纤维化、小管萎缩、肾组织慢性间质性肾炎、或其他肾病等，并可以获得移植肾的背景组织学资料，为后续的活检病理学检查提供参考。

（三）供肾获取后活检

在目前供者器官严重短缺情况下，随着越来越多边缘性或扩大标准供肾（marginal or expanded criteria donor organ）（供者年龄＞60岁、供者捐献前具有高血压、糖尿病等基础疾病，导致供肾存在不同程度的退行性病变如肾小球硬化、动脉血管硬化等）的应用，对其病理学评估显得尤为重要。其评估的基本方法为获取供肾后，在肉眼观察的基础上，进一步借助活检方法在移植术前其进行组织形态学观察，以判断供肾是否存在预存性/携带性病变、供肾有无严重的缺血/再灌注损伤，以避免应用了质量不佳的供肾导致的术后严重的移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF），甚至移植物原发性无功能（primary non-function，PNF）。

（四）缺血/再灌注损伤

缺血/再灌注损伤（ischemia/reperfusion injury，IRI）全称为缺血与缺血再灌注损伤。这一损伤来源于供者器官血液中断、供者器官获取后的冷保存与运送和血管吻合后血流开放与灌流这三个连续的过程中所形成的实质细胞缺血、缺氧-再灌流损伤，并有多种细胞和细胞因子参与的病理损伤过程。这一损伤是肾移植手术过程中难以避免的、固有的损伤过程。其致病机制主要包括细胞内能量代谢障碍、氧自由基产生增加、细胞内钙超载、中性粒细胞产生的活性物质、血液的无复流现象以及细胞凋亡等。IRI的效应直接造成移植肾小管上皮细胞的变性甚至坏死，是移植术后的移植肾功能延迟恢复（delay graft function，DGF）甚至移植肾原发性无功能（primary nonfunction，PNF）的主要原因。

（五）移植肾功能延迟恢复

为术后移植肾立即发生的功能失代偿，其主要的原因包括肾前因素如血容量过低、低血压或心力衰竭；肾后因素如肾盂的严重梗阻；肾实质因素如肾动静的栓塞、梗死、过长的热缺血或冷缺血时间、保存不良以及手术时间过长或血管吻合开放血流后血管再次阻断造成二次热缺血、严重感染和免疫抑制剂毒性损伤等。其往往造成移植肾大量肾小管上皮细胞的变性甚至坏死。缺血/再灌注损伤是造成DGF的最主要原因。其主要病理组织学表现为肾小管上皮细胞水变性及坏死。严重的、难以恢复的DGF则称为移植物原发性无功能。其明确诊断有赖于活检病理学诊断。

（六）移植肾急性肾小管坏死

移植肾急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）即移植肾由于缺血/再灌注损伤、血栓栓塞或严重排斥反应等因素造成的移植术后近期出现的肾小管上皮细胞坏死，导致移植肾DGF或PNF。其可以形成不同程度的组织病理学表现，包括肾小管上皮细胞刷状缘消失、空泡变性、胞核消失，严重者可见肾小管上皮细胞大量坏死、崩解脱落入肾小管管腔内（图2-0-1），形成细胞或颗粒管型导致管腔阻塞，肾小管基膜裸露；肾组织间质内可有不同程度水肿。在不伴有急性排斥反应时淋巴细胞浸润不明显，从而与急性T细胞介导性排斥反应相鉴别。

（七）供肾预存性/携带性病变

笼统而言，供肾预存性/携带性病变（pre-existing disease）是指供者器官自身在移植前已经存在的病变。这些病变包罗万象，主要涵盖了炎症和肿瘤两大方面，其中炎症性疾病占绝大部分。病变主要包括供者全身系统性疾病累及供肾，或是供肾原位的病变。前者如高血压造成的供肾细小动脉血管硬化（图2-0-2）、肾小球硬化与废弃等、糖尿病肾病等；后者如供肾各种类型的肾小球肾炎等。其明确诊断主要依靠术前供肾获取后活检或术中活检（零点活检）评估。对于边缘性供肾应特别注意预存性病变因素，严重的预存性病变有可能影响移植肾的长期存活。

（八）排斥反应

排斥反应（rejection）是肾移植术后最主要的并发症之一，是导致移植肾失功能的重要因素。排斥反应的发病机制为供受者遗传背景的差异，移植肾所携带的移植抗原（包括主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原以及ABO血型抗原、组织特异性抗原等）刺激受者免疫系统予以识别、免疫细胞增殖以及产生细胞和/或体液性免疫损伤效应。既往主要依据排斥反应的发生时间并结合其发病机制、临床表现及病理变化分为超急性排斥反应、加速性急性排斥反应、急性排斥反应以及慢性排斥反应四种类型。随着排斥反应机制研究的明确，目前明确依据其发病机制分为T细胞介导性（细胞性）排斥反应以及抗体介导性（体液性）排斥反应两种类型。

（九）T细胞介导性排斥反应

T细胞介导性排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）简称细胞性排斥反应（cellular rejection）。是排斥反应中主要的效应机制之一，即抗原递呈细胞通过对移植抗原的递呈作用启动排斥反应，迟发型超敏反应性CD4＋T细胞通过引发迟发型超敏反应性炎症促进排斥反应，而细胞毒性CD8＋T细胞通过直接杀伤靶细胞形成排斥反应损伤，这一过程中，还有巨噬细胞、NK细胞等多种细胞的参与。TCMR的主要病理学特征为移植肾间质内数量不等的单个核细胞（mononuclear cell，包括T和B淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞等）浸润，进而可见浸润的炎症细胞攻击肾小管形成移植肾肾小管炎，严重者亦可形成移植肾内动脉血管分支的血管炎改变。部分病例可见移植肾间质水肿。部分病例在出现了典型的慢性排斥反应病变的同时，仍可见明显的急性TCMR病理学表现，提示持续存在的、活动性的急性排斥反应损伤是导致慢性排斥反应的重要致病因素。

（十）抗体介导性排斥反应

抗体介导性排斥反应（antibody-mediated rejection，ABMR/AMR）亦称体液性排斥反应（humoral rejection）。近年来其在移植肾免疫损伤中的作用日益受到重视。是主要由抗体、补体等多种体液免疫成分参与所致的移植肾免疫性损伤。ABMR不仅在超急性排斥反应，而且在急性排斥反应和慢性排斥反应中均发挥了重要的致病作用。ABMR的免疫损伤主要有两种机制，其一为过敏性排斥反应，即受者体内因输血、妊娠以及前次移植等原因而形成预存的抗供者HLA抗体（预存抗体，performed　antibody），与移植抗原结合后迅速激活补体，释放缓激肽等血管活性物质，损伤血管内皮，导致血管炎、血栓形成及组织出血性及缺血性坏死；另一种机制为移植后移植抗原刺激受者B细胞产生抗供者HLA抗体（供者特异性抗体，donor specific antibody，DSA），进而通过激活补体以及ADCC作用损伤移植肾而形成排斥反应。对于ABMR的诊断应遵循临床肾功能监测、病理学观察和血清供者特异性抗体（DSA）检测三者相结合的综合诊断原则。病理学上，以往通常进行免疫球蛋白IgG、IgM等和补体C3、C1q、C5b-9等成分的免疫荧光染色，但这些指标均缺乏特异性，目前主要应用补体片段C4d的免疫荧光或免疫酶组织化学染色以明确诊断ABMR，其成为诊断ABMR的病理组织学标志物。但近年发现部分病例虽然呈移植肾功能明显减退和DSA阳性，但C4d免疫组化染色却呈阴性，提示部分ABMR病例为C4d（-）的ABMR，需要在临床和病理学诊断中予以重视。

（十一）超急性排斥反应

超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）是指迅猛发生的、强烈的抗体介导性排斥反应，一般发生于肾移植术中血管吻合开放后数分钟至术后24小时内。其发生机制与下列因素有关：①供受者ABO血型不合；②受者体内存在抗供者的预存抗体，这些抗体往往由于受者前次移植、移植术前接受多次输血、血液透析或多次妊娠等因素而形成，也可能由于与移植抗原呈交叉反应的微生物感染所致等。由此可见造成HAR的因素主要为ABMR。移植肾HLA抗原或ABO血型抗原与受者血清中预存抗体结合后激活补体吸引中性粒细胞聚集以及血小板血栓形成造成广泛的血液循环障碍以及实质组织的破坏。病理学肉眼观察可见在血管吻合开放恢复血供后移植肾迅速肿胀甚至破裂，肾脏颜色由红润很快变为暗红色甚至呈紫黑色（图2-0-3）；光镜下可见动脉血管管壁纤维素样坏死，毛细血管内广泛的微血栓形成（图2-0-4），组织内大量中性粒细胞浸润，实质组织明显出血、水肿及大片出血性坏死，移植肾因功能迅速衰竭而不得不予以切除。随着目前对HAR机制的明确、移植术前组织配型技术的提高和针对预致敏患者处理方法进步，这种类型的排斥反应已经极少发生。

（十二）加速性急性排斥反应

加速性急性排斥反应（accelerated acute rejection，AAR）表现为术后3～5天发生的、剧烈的排斥反应，病理进程快并伴有移植肾功能的迅速丧失。病理组织学改变以明显的动脉血管内膜炎症甚至管壁纤维素样坏死为主要特征，间质明显出血、水肿，实质组织出血性坏死或梗死。大多数学者认为其发病机制在本质上与超急性排斥反应类似，而只是免疫攻击的强度和损害程度稍弱而已，因此多将其归入超急性排斥反应范畴，而不单独列为一类。

（十三）急性排斥反应

急性排斥反应（acute rejection，AR）是移植肾主要的排斥反应类型之一。AR的发病机制中包括T细胞介导性的细胞免疫和抗体介导性的体液免疫两种免疫效应机制，进而依据其发病机制而将其分为急性T细胞介导性/细胞性排斥反应和急性抗体介导性/体液性排斥反应两种类型。两者具有不同的病理学特征，在实际的急性排斥反应病例中，常有两种免疫反应机制同时存在。关于急性排斥反应的发生时间，既往认为其主要发生于移植术后数周至1年内，但随着多种强效免疫抑制药物的临床应用，急性排斥反应的发生的时间性已经逐渐模糊，可发生于术后任何时间段，而且典型的、严重的急性排斥反应已不多见，更多的是程度较轻、不易为临床诊断的亚临床急性排斥反应（subclinical acute rejection，SAR）。急性排斥反应的诊断应在临床观察、血生化和影像学检查的基础上，必须依靠移植肾活检的病理学诊断。

（十四）急性T细胞介导性排斥反应

急性T细胞介导性排斥反应（acute T cellular-mediated rejection，ATCMR）的主要免疫效应机制为细胞毒性T淋巴细胞、活化的巨噬细胞以及NK细胞介导的细胞毒作用。移植肾可呈肿胀、严重者因局部出血和梗死可导致移植肾表面和切面呈花斑（图2-0-4）。其基本的病理组织学特征为移植肾组织间质内局灶或弥漫性的单个核细胞浸润（图2-0-5），在此基础上，淋巴细胞浸润于肾小管上皮层内形成肾小管炎（图2-0-6），随着小管上皮层内浸润的淋巴细胞的数量逐渐增多，其排斥反应程度也逐渐加重。部分文献中也称为间质-小管型排斥反应。严重者也可见移植肾各级动脉血管分支的动脉血管炎表现。浸润的炎症细胞以T淋巴细胞和巨噬细胞为主，混有少量B细胞和浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。间质内弥漫性炎症细胞的浸润对诊断仅具有提示作用，其确定诊断还需在此基础上，有实质细胞的损伤如移植肾肾小管炎甚至动脉炎表现，同时应排除是否同时存在急性抗体介导性排斥反应，即应行C4d免疫组化染色和DSA检测。在移植肾活检组织中，有时由于穿刺标本的局限性或者排斥反应程度轻，可以没有穿刺取得动脉血管分支或动脉血管分支表现正常，而此时肾小管炎成为诊断急性T细胞介导性排斥反应的关键。

（十五）急性抗体介导性排斥反应

急性抗体介导性排斥反应（acute antibody-mediated rejection，AABMR）的主要免疫效应机制为移植物HLA抗原、血管内皮细胞抗原等移植抗原在术后刺激受者产生供者特异性抗体，后者与血管内皮上广泛分布的移植抗原相结合并激活补体导致移植肾的免疫损伤。其诊断必须将移植肾功能检查、活检组织C4d免疫组化染色和DSA检测相结合。典型的病理组织学特征为移植肾内微血管炎（microvascular inflammation，MI）和各级动脉血管分支的动脉炎表现。MI包括肾小管周围毛细血管炎（peritubular capillaritis，PTC）和肾小球炎（glomerulitis）两种病变，前者表现为肾小管周围毛细血管腔内CD68＋单核细胞／巨噬细胞为主伴淋巴细胞等炎性细胞淤积（图2-0-7）；后者可见肾小球毛细血管腔内淋巴细胞淤积（图2-0-8）。动脉炎病变包括由轻微的动脉内皮炎（图2-0-9）至动脉内膜炎（图2-0-10）形成动脉内皮空泡变，内膜水肿及大量泡沫细胞形成致内膜增厚，管腔阻塞；严重者可呈动脉平滑肌或管壁全层的纤维素样坏死（图2-0-11），亦可见肾小球毛细血管襻局灶性纤维素样坏死（图2-0-12），部分文献中又称为急性血管型排斥反应（acute vascular rejection）。进一步的C4d免疫荧光或免疫酶组化染色可见肾小管周围毛细血管内皮呈C4d阳性（图2-0-13）。急性ABMR时往往有以肾间质炎性浸润和肾小管炎为特征的TCMR合并存在。对于C4d阴性的急性ABMR而言，则必须依赖详细观察是否有中度微血管炎症（ptc＋g≥2）和外周血DSA检测情况。

（十六）慢性排斥反应

慢性排斥反应（chronic rejection，CR）是导致移植肾慢性失功能的、抗原依赖性/免疫性损伤病变的总称。随着抗体介导性排斥反应和T细胞介导性排斥反应损伤机制和病理学特征的逐渐明了，应避免笼统地诊断为慢性排斥反应，而应根据全面的临床检查和病理学观察明确地诊断为慢性活动性抗体介导性排斥反应或慢性活动性T细胞介导性排斥反应，以便临床予以针对性地治疗。其通常发生于肾移植术后6个月至1年以后，但随着移植肾活检的广泛开展，发现在术后3月的移植肾活检组织中即可观察到慢性排斥反应组织学变化，并可逐渐进展。由于近年来组织配型、器官保存、外科手术以及临床诊断技术的不断提高，尤其是强效免疫抑制剂的合理应用，急性T细胞介导性排斥反应已能够得到良好的控制，慢性排斥反应尤其是慢性活动性抗体介导性排斥反应成为导致移植肾慢性失功能的重要危险因素。在病理学上，慢性排斥反应的基本特征为慢性移植物动脉血管病，进而导致移植肾实质纤维化，移植器官功能逐渐丧失。由于慢性移植物动脉血管病是特异性免疫性损伤的结果，因此也常常作为病理学诊断慢性排斥反应的最根本依据。

（十七）慢性移植物动脉血管病

慢性移植物动脉血管病（chronic allograft arteriopathy，CAA）是移植肾内动脉血管分支在T细胞介导性和/或抗体介导性免疫损伤因素作用下导致的血管内皮反复损伤、修复，进而血管内膜明显增生，管腔狭窄甚至完全闭塞，造成移植肾慢性、持续性缺血及慢性移植肾失功能。其病理特征为移植肾内动脉血管分支内膜增生并呈同心圆状/洋葱皮样增厚，形成所谓“第二中膜”，导致管腔狭窄甚至闭塞（图2-0-14），实质细胞缺血萎缩或坏死，进而纤维组织增生致移植肾广泛肾小管萎缩、间质纤维化，乃至肾小球硬化（图2-0-15）及慢性失功能。其是移植肾慢性排斥反应病变的核心部分，是慢性排斥反应在移植肾动脉血管上的具体表现。慢性T细胞介导性排斥反应和慢性抗体介导性排斥反应均可以造成该病变。

（十八）慢性活动性T细胞介导性排斥反应

由于目前已明确慢性排斥反应是由持续存在的、不断活动的急性排斥反应进展而来，因此Banff诊断标准中又称为慢性活动性T细胞介导性排斥反应（chronic active T cellmediated rejection）。其是由细胞免疫因素所致的移植肾慢性损伤，其特征性病变同样具有慢性移植物动脉血管病表现，以及肾小球硬化、肾间质纤维化和肾小管萎缩，在慢性病变的同时往往可见不同程度的肾间质淋巴细胞浸润和肾小管炎表现（图2-0-16），其诊断需经C4d免疫组化染色和DSA检测排除了抗体介导性排斥反应因素，且应注意与非免疫因素所致病变如缺血/再灌注损伤、钙调磷酸酶类免疫抑制剂（如CsA、FK506）的药物毒性损伤、移植术后高血压、以及病毒感染等所致慢性病变的鉴别诊断。

（十九）慢性活动性抗体介导性排斥反应

随着近年来抗体介导性排斥反应在移植肾慢性失功能中的致病作用逐渐明确，慢性抗体介导性排斥反应的概念得以确立。其危险因素主要包括受者预致敏（再次或多次移植）、高群体反应性抗体（PRA）水平、HLA错配、反复多次的急性排斥反应以及对免疫抑制剂的依从性差导致的免疫抑制剂不足等。其致病机制主要为抗体、补体及多种类型炎性细胞损伤导致其靶部位—移植肾微血管内皮损伤致移植肾功能丧失（图2-0-17）。其病理学特征除具有前述慢性移植物动脉血管病表现外，近来随着研究的深入，逐渐认识到移植肾内广泛地微血管病变即肾小管周围毛细血管基膜多层（peritubular capillary basement membrane multilayering，PTCBMML）　和移植物肾小球病（transplant glomerulopathy，TG）（图2-0-18）也与慢性体液免疫损伤密切相关。其明确诊断需要对慢性失功能的移植肾活检组织内进行C4d免疫组化染色、电镜观察和血清DSA检测。其导致的TG应注意与移植肾复发性或新发型肾病相鉴别。

（二十）C4d阴性的抗体介导性排斥反应

C4d阴性抗体介导性排斥反应（C4d negative antibodymediated rejection）的定义为移植肾具有中度的微血管损伤病变（MI），包括肾小球炎、肾小管周围毛细血管炎和血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）表现（见图2-0-11）；血DSA监测阳性；但应用C4d免疫组化染色始终呈阴性或仅在极少许ptc部位呈难以确定意义的、极其微弱的阳性沉积。其既可以见于功能异常的、也可以见于功能稳定的移植肾。Colvin等报道在其临床移植肾功能异常移植肾的指征性活检病例中，其发生率近20%。由于ABMR经典的诊断指标——C4d的免疫组化染色对其失去诊断意义，目前研究显示检测抗体介导所致的血管内皮细胞活化及损伤的基因转录表达（endothelial activation and injury transcript，ENDAT）更具有特异性。

（二十一）亚临床急性排斥反应

亚临床急性排斥反应（subclinical acute rejection/subclinical rejection，SAR/SCR）是指功能稳定即血肌酐值保持稳定或仅有轻微波动（血肌酐值上升范围＜基础水平的10%）的移植肾，甚至是肾功能逐渐改善的移植肾内所发生的轻微的急性排斥反应，只有对移植肾进行活检尤其“计划性/程序性活检”后才能予以发现与明确诊断。在病理组织学上，依据Banff 1997移植肾活检诊断与分级体系，其排斥反应的程度通常为“疑为急性排斥反应/临界性变化”或是“急性排斥反应ⅠA”等这样一些轻微的急性排斥反应类型，其组织学表现类型基本上属于急性小管-间质型排斥反应，少数病例呈C4d阳性的抗体介导性排斥反应甚至具有动脉内膜炎表现。简而言之，SAR/SCR是指缺乏临床表现，而经活检诊断证实的急性细胞性或体液性排斥反应，由于其隐匿存在，如果不进行计划性活检则难以发现，成为进展为移植肾慢性排斥反应的重要危险因素。

（二十二）移植肾免疫抑制剂毒性损伤

免疫抑制剂的毒性损伤主要为钙调磷酸酶抑制剂类药物，即环孢素以及FK506所致的移植肾毒性损伤。环孢素毒性损伤分为急性和慢性两种类型。典型的急性毒性损伤形成肾小管上皮细胞胞浆内大量细小等大的空泡变性（图2-0-19）、巨线粒体等。在减小免疫抑制剂的剂量或转换其他类型免疫抑制剂后的再次活检观察可见空泡变随即消失。对于移植术后围手术期内出现的无尿者，由于应用大量利尿剂也可形成类似的空泡变性，其鉴别为在病理组织学观察的基础上，结合环孢素血药物浓度以及是否应用利尿剂而予以明确。慢性毒性损伤造成肾组织间质条带状纤维化（图2-0-20），肾小球入球微动脉等管壁局部的透明样变（图2-0-21）甚至管腔阻塞，肾小球因缺血而形成硬化与废弃。由于其病理学变化缺乏特异性，免疫抑制剂毒性损伤的诊断除了病理学观察外，必须结合临床血药物浓度水平检查予以综合诊断。对于部分疑难病例，需要在排除急性排斥反应等可能后，通过降低免疫抑制剂的剂量进行诊断性的治疗以最终确定诊断。

（二十三）移植肾复发性疾病

移植肾复发性疾病（recurrent disease）即移植后原有导致自身肾脏功能衰竭的疾病在移植肾上复发，再次导致移植肾功能的减退甚至衰竭。移植肾复发性肾病主要为各种类型肾小球肾炎以及高血压肾病、糖尿病肾病等系统性疾病。其病理学诊断必须具有术前原发性肾病的明确诊断，并与移植肾活检病理诊断相结合。

（二十四）移植肾新发性疾病

移植肾新发性疾病（de novo disease）即在移植肾发生的与自身原发性疾病不同类型的一种新的疾病，进而导致移植肾功能减退甚至衰竭。与原发性疾病的病理学诊断一样，新发性肾病的诊断也必须具有移植前后自身肾脏疾病的明确病理诊断器官以及术后移植肾准确的病理学诊断。

（二十五）肾移植后感染

肾移植后感染（post-transplantation infection）指器官移植术后由于长期大量的免疫抑制剂应用，所导致的以机会性病原菌感染为主的各种感染，其中主要为巨细胞病毒（cytomeglovirus，CMV）感染、BK病毒感染、细菌感染以及真菌感染等。移植后感染的发生不仅有可能促进急性排斥反应的发生，也有可能由于感染导致移植物肿瘤的发生如EBV感染后发生的移植后淋巴组织异常增生。

（二十六）肾移植后淋巴组织异常增生

肾移植后淋巴组织异常增生（post-transplantation lymphoproliferative disorder，PTLD）又称为移植后淋巴瘤病（posttransplantation lymphoma disease，PT-LPD），是一组包括由良性增生如单核细胞增多症至异型性增生如恶性淋巴瘤等在内的具有多种疾病形式的综合征。其主要的原因可能是由于大剂量、长期的免疫抑制药物应用同时合并有EB病毒等感染所致。其是除皮肤或黏膜的非黑色素皮肤癌以及子宫颈原位癌外，移植后最多发的恶性肿瘤。其发生部位可位于移植肾内，也可见于移植肾外的其他部位。在病理组织学上，PTLD表现从多形性弥漫性B细胞增生，到中间型多形性弥漫性B细胞淋巴瘤直至真正的单核大细胞免疫母细胞淋巴瘤。目前基本的诊断途径是进行肿瘤的活检病理学诊断，在这一过程中，应充分利用多种辅助诊断手段如细胞表型的免疫组织化学、EBV检查、基因重排检测等。

（二十七）移植肾非侵入性诊断

移植肾非侵入性诊断（non-invasive diagnosis）又称移植肾无创性检查，是相对于穿刺活检等有创伤性检查而言的检查途径，以往主要包括血生化检查、影像学检查等，但由于这些检查缺乏特异性，无法满足准确诊断的需要，而穿刺活检存在创伤性等缺点，因此近年来非侵入性诊断逐渐成为移植肾排斥反应诊断研究的热点，多种分子生物学技术应用于移植肾排斥反应诊断中，非侵入性诊断具有安全、快速、经济以及可以反复多次进行的诸多优点，并且这些指标的变化较活检组织学变化出现早，有利于早期诊断。非侵入性诊断主要包括血液和尿液中多种免疫学因子如排斥反应中黏附分子以及效应分子的检测、流式细胞技术的检测以及包括彩色多普勒超声、闪烁成像以及磁共振等在内的移植肾影像学检查等。其中对血液以及尿液中多种黏附分子、细胞因子以及效应分子等的监测与分析成为其中主要的发展方向，其目前的研究重点主要集中在寻找特异性的标志物，目前在应用基因组学技术研究移植肾抗体介导性排斥反应所致的血管内皮细胞损伤的相关基因（ENDAT）标志物方面已经取得了许多令人鼓舞的进展，希望若干年后能取代活检称为安全、快速和准确的诊断手段。

（郭　晖）

参考文献

1.陈实，郭晖.移植病理学.北京：人民卫生出版社，2009.

2.余英豪，郑智勇.第十四章　移植肾病变//余英豪，郑智勇.肾穿刺活检病理诊断彩色图谱.福州：福建科学技术出版社，2008：259-274.

3.陈实.移植免疫学.武汉：湖北科学技术出版社，1998：204-240.

4.陈实.移植学前沿.武汉：湖北科学技术出版社，2001：416-427.

5.陈惠萍.肾穿刺活检病理.南京：中国人民解放军肾脏病研究所，1999.

6.杨慧玲，潘景轩，吴伟康.高级病理生理学.北京：科学出版社，1998.

7.郝俊文，闵志廉.移植肾急性排斥反应非侵入性诊断方法的研究进展.国外医学：泌尿外科分册，2004，24（1）：4-7.

8.Sis B，Jhangri GS，Bunnag S，et al. Endothelial gene expression in kidney transplants with alloantibody indicates antibody-mediated damage despite lack of C4.staining.American Journal of Transplantation，2009，9（3）：2312-2323.

9.Haas M，Sis B，Racusen LC，et al. Banff 201.meeting report：Inclusion of C4d-negative antibody-mediated rejection and antibodyassociated arterial lesions.American Journal of Transplantation，2014，14（3）：272-283.